En el caso del cáncer, el orden de las mutaciones puede alterar el producto

Un estudio de la Universidad de Cambridge, publicado en el New England Journal of Medicine acaba de demostrar, por primera vez, que el orden en el que se producen las mutaciones somáticas durante el desarrollo de un cáncer influye en los rasgos clínicos, la respuesta a la terapia y la evolución de los pacientes.

Los cánceres son entidades dinámicas en las que la acumulación de mutaciones somáticas, no heredadas, lleva a  situaciones de competición entre las diferentes subpoblaciones derivadas, que evolucionan hasta desarrollar por completo las características propias de un tumor. En la actualidad se han identificado mutaciones iniciadoras o conductoras del proceso tumoral para diferentes tipos de cáncer. Sin embargo, a pesar de conocerse qué genes deben de alterarse para iniciar el proceso tumoral, no se había demostrado si el orden en el que se producen las mutaciones podría influir en el comportamiento del cáncer o en la evolución del paciente.

En el estudio, los investigadores evaluaron el orden en el que se adquieren mutaciones somáticas en los genes JAK2 (Janus kinase 2) y TET2  (tet methylcytosine dioxygenase 2) en pacientes con neoplasia mieloproliferativa, enfermedad mieloide crónica caracterizada por la producción excesiva de células de la sangre maduras por parte de la médula ósea. Debido a sus rasgos específicos, y a las poblaciones celulares afectadas, una aproximación al estudio de la enfermedad es obtener células madre hematopoyéticas y células progenitoras a partir de la sangre y estudiar la evolución de las poblaciones clonales derivadas a partir de ellas. De este modo se pueden llevar a cabo comparaciones de células que únicamente difieren en las mutaciones que van adquiriendo, evitando otros factores de confusión.

Aproximadamente un 10% de los pacientes con neoplasmas mieloproliferativos tienen mutaciones en los genes JAK2 y TET2. Estudiando miles de colonias células obtenidas de pacientes, los investigadores observaron que en el caso de que la mutación en el gen TET2 tuviera lugar en primer lugar, se favorecía la expansión de células progenitoras y hematopoyéticas, pero la de los progenitores de eritrocitos era bloqueada hasta que se produjera una mutación en JAK2. En el caso de que la mutación en el gen JAK2 precediera a la de TET2, se producía un aumento en la expresión de los genes implicados en el ciclo celular y un aumento en el número de células progenitoras de eritrocitos y megacariocitos, sin expansión de células madre hematopoyéticas y progenitoras hasta que se produjera la mutación en TET2. En este último caso, los investigadores observaron un efecto en los rasgos clínicos: aparición más temprana de la enfermedad, mayor probabilidad de policitemia y trombosis, así como una mayor sensibilidad a la inhibición farmacológica de JAK2 por parte de las células progenitoras mutantes.

Conocer la influencia del orden en el que se producen las mutaciones, contribuye a conocer la evolución del cáncer, poder pronosticar mejor a los pacientes y en última instancia a desarrollar mejores aproximaciones a su tratamiento. Además, la investigación de los cánceres que afectan a la sangre es un campo pionero en el área de la oncología y gran parte del conocimiento adquirido puede ser posteriormente trasladado a otros tipos de cáncer.  “Esta es la primera vez en que se demuestra que el orden en las mutaciones afecta a un cáncer y es probable que este fenómeno se produzca en muchos tipos de dolencias,” indica Tony Green, director del trabajo. “Estos resultados muestran como el estudio de los neoplasmas mieloproliferativos proporciona un acceso incomparable a los estadíos iniciales del desarrollo tumoral (inaccesible en otros cánceres, que normalmente no pueden ser detectados hasta que se acumulan muchas mutaciones). Esto debería darnos un conocimiento poderoso sobre los orígenes del cáncer.”

Referencias:

Swanton C. Cancer evolution constrained by mutation order. N Engl J Med. 2015 Feb 12;372(7):661-3. doi: 10.1056/NEJMe1414288.

Ortmann CA, et al. Effect of mutation order on myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med. 2015 Feb 12;372(7):601-12. doi: 10.1056/NEJMoa1412098

 

mutaciones. Imagen: Ed Uthman (https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/)

Aumento de reticulina en la médula en un desorden mieloproliferativo. Imagen: Ed Uthman (https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/)

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