La serendipia en ciencia lleva a la identificación de un gen implicado en la muerte súbita

La miocardiopatía ventricular derecha arritmogénica (MVDA) es una enfermedad del músculo cardiaco caracterizada por el reemplazo del miocardio por depósitos fibrosos o adipositos, lo que lleva a que las personas afectadas, principalmente hombres, presenten un riesgo elevado de taquiarritmia ventricular y a sufrir muerte súbita cardiaca.

La mitad de los casos de MVDA se debe a mutaciones, normalmente autosómicas dominantes, en genes que codifican para componentes de los desmosomas, regiones en la superficie de las células musculares del corazón que las mantienen unidas unas a otras. En los otros casos, las causas siguen siendo desconocidas. Un estudio dirigido por la Universidad de Oxford, Reino Unido, y publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences, acaba de identificar un nuevo gen, PPP1R13L, que podría contribuir a explicar algunos de estos casos.

Más allá del interés de los resultados obtenidos en el estudio, en relación a la MVDA, el trabajo constituye un buen ejemplo de serendipia en la investigación científica y cómo en ocasiones un resultado inesperado puede reconducir un estudio hacia la obtención de conclusiones relevantes en un área de investigación diferente.

El equipo de investigadores, dirigido por el profesor Xin Lu, director del Instituto Ludwig de Investigación en Cáncer de la Universidad de Oxford, había iniciado un estudio sobre el gen PPP1R13L  (también conocido como IASPP, debido a su capacidad inhibitoria de la proteína p53), enfocado en su posible implicación en el crecimiento de tumores. No obstante, durante los experimentos observaron que los ratones que carecían del gen morían prematuramente por muerte súbita, lo que llevo a redirigir la investigación para determinar las causas de esta observación. Así, detectaron que los ratones mutantes para PPP1R13L presentaban MVDA, y posteriormente, al analizar la función de la proteína encontraron que ésta participa en el mantenimiento de la integridad de los desmosomas, tanto in vitro, como in vivo.

Los resultados obtenidos en ratón fueron apoyados por evidencias obtenidas en muestras humanas, ya que los cardiomiocitos de pacientes con MCVDA presentaban una reducción o pérdida del gen PPP1R13L en los discos intercalares – sistemas de unión entre las células musculares cardíacas para formar las fibras – así como una menor interacción de la proteína codificada por PPP1R13L con versiones mutantes de la proteína desmoplakina asociadas al MVDA.

“Nosotros pretendíamos investigar cómo esta proteína podría causar cáncer y encontramos por casualidad que podría tener un papel en esta rara condición genética del corazón,” indica Xin Lu, director del trabajo. El investigador añade que demostrar cómo un único gen defectuoso puede afectar la función de los desmosomas, una de las principales estructuras que pegan las células del corazón entre sí, llevó más de dos años de trabajo detectivesco por parte de su estudiante de doctorado Mario Notari, en colaboración con otros colegas de Oxford y Londres. “Nuestros estudios sugieren que estos cambios pueden amenazar la integridad estructural del corazón y la predisposición de los humanos y animales al MVDA,” concluye Lu.

Los investigadores indican que serán necesarios más estudios para determinar el mecanismo exacto por el que la proteína codificada por PPP1R13L interacciona con otras proteínas en los discos intercalares de los cardiomiocitos. Además, dadas las evidencias que apoyan a PPP1R13L como gen candidato para la MVDA, deberá evaluarse el gen en familias con la enfermedad para estimar si se puede utilizar como biomarcador para diagnosticar a las personas con riesgo a desarrollar la condición. Por último, teniendo en cuenta que uno de los efectos a largo plazo de ciertos tratamientos contra el cáncer es el debilitamiento de la función cardiaca, los investigadores indican que podría ser que los mismos genes diana de la terapia contra el cáncer regulen a los desmosomas en el corazón. Si esto se demuestra, podría derivar en la implementación de programas de búsqueda de fármacos contra el cáncer que minimicen la cardiotoxicidad y tengan menores efectos secundarios en los pacientes.

Referencia: Notari M, et al. iASPP, a previously unidentified regulator of desmosomes, prevents arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC)-induced sudden death. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Feb 17. pii: 201408111.

Fuente: http://www.ox.ac.uk/news/2015-02-17-protein-clue-sudden-cardiac-death

PPP1R13L)

Células musculares cardíacas de ratón (Jesus Isaac Luna, Kara McCloskey lab, University of California, Merced, via California Institute for Regenerative Medicine)

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