Influencia genética en la respuesta al tratamiento para la leucemia linfoblástica aguda

El fármaco vincristina es uno de los componentes del tratamiento contra la leucemia linfoblástica aguda infantil, con el que se consigue una tasa de curación en más del 85% de los pacientes tratados. A pesar de su efectividad contra la leucemia, debido a  interferir con procesos clave para el funcionamiento celular, la vincristina puede provocar la aparición de neuropatía periférica – caracterizada por la presencia de dolor neuropático y problemas en la destreza manual o equilibrio – como efecto secundario, lo que obliga a interrumpir o limitar la dosis que puede ser administrada a los pacientes. Un 25% de los pacientes que reciben tratamiento con este fármaco desarrollan neuropatía, lo que supone una importante interferencia en su vida cuotidiana, además de repercutir en la efectividad de la terapia. Ante la falta de un método para identificar a los pacientes en riesgo a desarrollar efectos secundarios debido al tratamiento con vincristina, se han llevado a cabo diferentes estudios genéticos destinados a identificar variantes genéticas implicadas. Sin embargo, sus resultados habían sido limitados y no se habían aportado suficientes evidencias.

Estructura química de la vincristina. Imagen: MarinaVladivostok

Estructura química de la vincristina. Imagen: MarinaVladivostok

Un trabajo del St. Jude Children’s Research Hospital, EE.UU., publicado en el Journal of the American Medical Association, ha descubierto y validado la existencia de una variante genética en el gen CEP72 que otorga un mayor riesgo a desarrollar neuropatía periférica asociada al tratamiento con vincristina en niños con leucemia linfoblástica aguda.

Los investigadores llevaron a cabo un estudio de asociación del genoma completo en 321 niños o adolescentes con leucemia linfoblástica aguda que habían participado en dos ensayos clínicos cuyo tratamiento incluía dosis continuadas (36-39) de vincristina. Tras analizar entre medio millón y un millón de variantes genéticas por paciente, se identificó una variante, localizada en la región reguladora de la expresión del gen CEP72, asociada a una mayor incidencia y severidad de neuropatía periférica en los pacientes. Así, aquellos que presentaban la variante genética de riesgo en las dos copias del gen, mostraban una mayor incidencia de la neuropatía asociada al tratamiento (un 60% habían desarrollado neuropatía periférica) que los heterocigotos u homocigotos para la otra variante (de los cuales un 23% habían desarrollado neuropatía). Además, los pacientes con la variante de riesgo en homocigosis presentaban una mayor severidad de la toxicidad asociada a la vincristina.

CEP72 codifica para una proteína del centrosoma, centro organizador de los microtúbulos de la célula, crítico para la progresión del ciclo celular, con el que interfiere el fármaco vincristina. La variante de riesgo identificada crea un sitio de unión a un represor de la expresión de CEP72, lo que lleva a una menor producción de la proteína. A nivel funcional, la relevancia de la variante fue demostrada in vitro, al observarse que la reducción de la expresión de CEP72 en neuronas humanas aumenta la sensibilidad al fármaco.

Los resultados deberán confirmarse en otras muestras y poblaciones antes de plantear su utilización a nivel clínico. Sin embargo, las evidencias obtenidas en el análisis y en los experimentos in vitro son muy prometedoras y podrían contribuir a guiar el tratamiento de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda infantil. “Hoy en día, en St.Jude un 94% de los nuevos casos de leucemia linfoblástica aguda seguirán vivos en cinco años,” indica William E. Evans, director del trabajo. “El reto ahora es mantener y mejorar las tasas de cura al tiempo que se mejorar la calidad de vida de los niños durante y después  del tratamiento.”

En un editorial que acompaña al artículo,  Howard L. McLeod, comenta que más allá de los resultados, la vincristina sigue formando parte de los regímenes de tratamiento para la leucemia linfoblástica aguda y no está claro que pueda ser eliminada de las opciones terapeúticas en niños que presentan las variantes de riesgo, especialmente teniendo en cuenta que el estudio indica que sería posible reducir la dosis sin comprometer los efectos antileucémicos. McLeod indica además que de momento se desconoce si la variante en CEP72 podría tener un efecto también en adultos, también tratados con el fármaco en diversos tipos de cáncer. En cualquier caso, además de ofrecer una vía hacia un tratamiento más personalizado para los niños con leucemia linfoblástica aguda basado en la regulación de la función de CEP72, los resultados del estudio abren nuevas posibilidades para investigar las causas de los efectos secundarios de la vincristina.

Referencias:

Diouf B, et al. Association of an Inherited Genetic Variant With Vincristine-Related Peripheral Neuropathy in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia. JAMA. 2015 Feb 24;313(8):815-823. doi: 10.1001/jama.2015.0894.

McLeod HL. Precision Medicine to Improve the Risk and Benefit of Cancer Care: Genetic Factors in Vincristine-Related Neuropathy. JAMA. 2015 Feb 24;313(8):803-804. doi: 10.1001/jama.2015.1086.

Fuentes:

http://media.jamanetwork.com/news-item/gene-variant-associated-with-increased-risk-and-severity-of-nerve-disorder-linked-to-widely-prescribed-cancer-drug/

http://www.stjude.org/stjude/v/index.jsp?vgnextoid=ace13877e58bb410VgnVCM100000290115acRCRD&vgnextchannel=4de6b402bf9ea410VgnVCM100000290115acRCRD

Fármacos utilizados en quimioterapia. Leucemia. Imagen: National Cancer Institute, National Institute of Health, EE.UU.

Fármacos utilizados en quimioterapia. Imagen: National Cancer Institute, National Institute of Health, EE.UU.

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