Contribución de las CNV multialélicas a la variabilidad genética humana

Pese a que normalmente se considera que todos los miembros de la especie humana contienen la misma cantidad de material hereditario en sus células, lo cierto es que en múltiples regiones génicas los genomas humanos presentan variabilidad en el número de copias de algunos segmentos del ADN. Un caso especial de CNV, como se denomina a este tipo de polimorfismo genético (de copy number variation, en inglés), son las CNV multialélicas, que se presentan en un número de estados o alelos mayor de dos.  Las CNV multialélicas son difíciles de analizar debido a algunas limitaciones técnicas: la incapacidad de discriminar entre el número de estados consecutivos (por ejemplo, nueve o diez) mediante técnicas comunes como los microarrays o la PCR cuantitativa rutinaria y el amplio rango de números de copias con los que se pueden en el genoma, desde dos hasta doce o más copias.

Un equipo formado por investigadores de la Universidad de Harvard y del centro de Biología Digital de la empresa biotecnológica Bio-Rad ha sobrepasado estas limitaciones mediante la combinación de la secuenciación masiva del genoma completo y la PCR digital, permitiendo estimar la contribución de las CNV multialélicas  a la variabilidad humana.

Con el objetivo de identificar el número de copias, alelos y haplotipos (combinaciones de alelos en un mismo cromosoma) de las CNV multialélicas de mayor tamaño, los investigadores analizaron casi 850 genomas, obtenidos por secuenciación masiva en el proyecto de los 1000 genomas. Entre las más de 3.800 CNVs encontradas por métodos computacionales, cerca de 1.400 presentaban más de tres alelos posibles. A continuación, la aproximación computacional fue validada mediante ddPCRTM, PCR digital que incluye la emulsión y fraccionamiento de la muestra en miles de gotitas, en las que se lleva a cabo la reacción de amplificación de forma independiente.

Los resultados del trabajo indican que las CNV multialélicas afectan ampliamente a los genes y a su expresión, siendo la principal fuente de variación de la dosis génica en humanos (hasta un 88% de la variabilidad). Dicha variación, además, influye fuertemente en los niveles de expresión.

“Después de un largo periodo de no ser capaces de llevar a cabo análisis genéticos precisos de las CNVs multialélicas en genética humana, estas herramientas – tanto la secuenciación del genoma completo como los ágiles ensayos de ddPCR- podrán permitir análisis cuidadosos de CNV multialélicas en cohortes humanas,” indica Steven McCarroll, profesor de la Universidad de Harvard y director del trabajo. “De modo tranquilizador, estas aproximaciones parecen proporcionar resultados que concuerdan entre sí.”

Las conclusiones del trabajo abren diferentes frentes de trabajo: desde evaluar el efecto de las combinaciones de alelos en cada locus, a analizar el impacto de su variación en los fenotipos humanos. Dado su efecto sobre la dosis génica o los niveles de expresión, y la asociación de genes localizados en las CNVs con diversas enfermedades humanas, es de esperar que el estudio de las CNVs multialélicas arroje nueva luz sobre su influencia en diferentes patologías. Del mismo modo, las CNVs podrían influir en la respuesta a fármacos, contribución que algunos investigadores ya indican que está siendo infraestimada.

Referencia: Handsaker RE, et al. Large multiallelic copy number variations in humans. Nat Genet. 2015 Mar;47(3):296-303. doi: 10.1038/ng.3200. http://dx.doi.org/10.1038/ng.3200

Fuente: http://www.eurekalert.org/pub_releases/2015-03/cg-sn030215.php

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