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Rastreo in vivo de todos los genes del genoma en un modelo animal de cáncer

Investigadores del Instituto Broad y el Instituto de Tecnología de Massachusetts, en EE.UU., han utilizado el sistema de edición del genoma CRISPR-Cas9 para inactivar in vivo y de forma sistemática todos los genes del genoma en un modelo animal de cáncer.

El sistema CRISPR-Cas9 (Clustered, Regularly Interspaced, Short Palindromic Repeat-Cas9) combina una enzima, Cas9, que corta el ADN, con un ARN guía que le indica la posición exacta donde actuar. El punto de rotura en la doble cadena de ADN es posteriormente reparado por la célula mediante la unión de los extremos no homólogos. Esta reparación resulta en la aparición de mutaciones de inserción o deleción, que si están localizadas en la región codificante de un gen dan lugar a la pérdida de la capacidad de producir la proteína correspondiente.

Los investigadores utilizaron una librería de más de 65.000 ARNs guía para inducir la creación de mutaciones en todos los genes codificantes de proteínas en una línea de células de cáncer de pulmón, siguiendo una aproximación que aseguraba que en cada célula únicamente un único gen sería inhabilitado. A continuación, introdujeron las células en ratones, empleado como modelo animal. Varias semanas después los ratones habían desarrollado tumores metastásicos como consecuencia de las células mutagenizadas. Entonces, los investigadores secuenciaron los tumores primarios y metastásicos, con el objetivo de evaluar la pérdida de qué genes era responsable del fenotipo proliferativo y del metastásico.

“La evolución de un tumor es un conjunto extremadamente complejo de procesos o marcas distintivas, controladas por redes de genes,” indica Phillip Sharp, uno de los directores del trabajo. “La aplicación de la edición del genoma in vivo es una plataforma poderosa para la genómica funcional, ofreciendo un nuevo modo de investigar cada paso de la evolución del tumor e identificar los genes que regulan estas marcas.”

Los resultados indican que la población de células inoculadas se modificó dramáticamente durante el desarrollo de los tumores y la metástasis, reflejando un proceso de evolución celular. En los tumores primarios las células mutantes proliferan y compiten, lo que favorece la selección de las células con mutaciones en genes que evitan la muerte celular. Cada paso hacia la metástasis supone un cuello de botella en el que la población sufre presión selectiva hacia características que favorecen la dispersión de las células tumorales. Los investigadores identificaron genes supresores ya conocidos implicados en el cáncer en humanos, así como nuevos genes cuya función como supresores de tumores no había sido desvelada todavía.

El estudio constituye el primer caso en el que la tecnología CRISPR-Cas9 es utilizada en un modelo animal para evaluar el efecto de la falta de función de cada gen del genoma sobre un fenotipo concreto. Los investigadores indican que el sistema de rastreo utilizado podría ser utilizado en otros tipos de cáncer, además de combinarse con inmunoterapia o tratamiento farmacológico para identificar genes implicados en la aparición de resistencias.

“Las librerías de ARNs guía son un sistema de rastreo muy potente a nivel genómico, y estamos excitados por empezar a aplicarlo al estudio de la función génica en animales modelo,” ha manifestado Feng Zhang, también director del trabajo. “Este estudio representa un primer paso hacia la utilización de Cas9 para identificar in vivo genes importantes en el cáncer y otras enfermedades complejas.”

Referencia: Chen S, et al. Genome-wide CRISPR Screen in a Mouse Model of Tumor Growth and Metastasis. Cell. 2015. Doi: 10.1016/j.cell.2015.02.038

Fuente: http://www.broadinstitute.org/news/6607

modelo animal. Imagen: Ernesto del Aguiila, National Human Genome Research Institute (www.genome.gov).

Tecnología CRISPR. Imagen: Ernesto del Aguiila, National Human Genome Research Institute (www.genome.gov).

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