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Alteración de los genes “más grandes” del genoma en el síndrome de Rett

El síndrome de Rett, desórden neurológico de herencia dominante ligada al X, caracterizado por la pérdida parcial o completa de las habilidades lingüísticas y manuales adquiridas durante los primeros 6-18 meses de vida, está causado por mutaciones en el gen MECP2 (methil CpG binding protein 2). MECP2 codifica para una proteína implicada en la metilación del ADN, MeCP2, la cual se ha propuesto que interviene en la regulación de la expresión génica como represor transcripcional. Sin embargo, a pesar de los numerosos estudios que abordan la función de esta proteína, no existe un modelo claro de su funcionamiento o de cómo su alteración desemboca en la enfermedad.

Un reciente estudio de la Universidad de Harvard acaba de revelar información clave para el estudio del síndrome de Rett y la función de MeCP2: los genes de mayor tamaño del genoma son los más afectados por la ausencia de MECP2, siendo sus niveles de expresión los más alterados.

Los investigadores analizaron los datos de la expresión génica en el cerebro de ratones mutantes para el gen Mecp2, ya publicados en diferentes estudios, y encontraron que en todos ellos se producía un aumento en la expresión de los genes de mayor tamaño (genes con más de 100 kilobases de longitud, que representan aproximadamente un 10% del total de genes del genoma) en comparación con los de menor tamaño, cuyos niveles de expresión no variaban o disminuían.

Para confirmar los resultados, el equipo, dirigido por Michael Greenberg, profesor del departamento de Neurobiología de Harvard, analizó un modelo de ratón opuesto al del síndrome de Rett: el síndrome de duplicación de MECP2. En este caso, en lugar de tener lugar una alteración de la función de la proteína MeCP2, los individuos afectados presentan dos copias funcionales del gen que la produce. Los investigadores observaron que en el síndrome de duplicación de MECP2 los genes de mayor longitud tenían niveles de expresión disminuidos, confirmando la relación entre la presencia o ausencia de MeCP2 y los niveles de expresión de los genes de mayor tamaño.

A continuación, el equipo analizó la modificación de la expresión de los genes de mayor tamaño en ausencia de MECP2 a lo largo del desarrollo de los ratones y encontró que antes de desarrollar los síntomas característicos de la enfermedad ya se produce un aumento de la expresión de estos genes, aunque tras la aparición de los síntomas, el aumento es mucho más pronunciado. Además, los niveles de expresión de los genes de mayor tamaño correlacionaban con la severidad de la enfermedad. Esta misma relación de dependencia entre la sobreexpresión y la longitud de los genes fue encontrada en neuronas humanas derivadas de células madre embrionarias que carecían del gen MECP2 y en muestras de cerebro postmortem de pacientes con síndrome de Rett.

El equipo observó que muchos de los genes reprimidos por MeCP2 codifican para proteínas implicadas en procesos nerviosos e hipotetizó que los elevados niveles de proteína MeCP2 en las neuronas podrían ser fruto de una evolución dirigida hacia la regulación de los genes de mayor tamaño en el cerebro. Esta información se ve apoyada por el elevado número de funciones nerviosas referidas a los genes de mayor longitud del genoma, así como por el descubrimiento de que estos genes se expresan de forma preferencial en cerebro, tanto en ratón, como en humanos, respecto a otros tejidos. “Encontramos que mientras que todos los tipos celulares del cuerpo utilizan genes de longitud media y corta, existe mayor expresión de los genes de mayor longitud en el cerebro que en cualquier otra parte del cuerpo. Esto podría ayudar a explicar por qué el síndrome de Rett es una enfermedad neurológica,” indica Benyam Kinde, uno de los autores del trabajo.

Aprovechando los resultados de un reciente trabajo, en el que se había demostrado que la inhibición farmacológica de las enzimas topoisomerasas lleva a la reducción de la expresión de los genes de mayor tamaño en neuronas, los investigadores analizaron el efecto de uno de estos inhibidores, denominado topotecan, en células carentes de MECP2 (y que por tanto presentaban sobreexpresión de genes de mayor tamaño). Los resultados indican que el tratamiento con topotecan revierte el efecto de la ausencia de MeCP2 en neuronas, apuntando hacia un potencial complemento terapéutico para el tratamiento de desórdenes del neurodesarrollo en los que la expresión de los genes de mayor tamaño está alterada.

De momento, no obstante, y antes de plantear su utilización en humanos, los investigadores evalúan su efecto en modelos en ratón del síndrome de Rett. “MECP2 es uno de los problemas más complejos en los que he trabajado durante mi carrera,” reconoce Michael Greenberg. “Perseveramos porque creo firmemente que entender cómo funciona esta proteína nos ayudará a tratar este desorden devastador. Es gratificante imaginar que nosotros, un laboratorio de ciencia básica, hayamos podido abrir la puerta hacia una nueva forma de abordar el tratamiento del síndrome de Rett y los desórdenes asociados a MECP2.”

Referencia: Gabel HW, et al. Disruption of DNA-methylation-dependent long gene repression in Rett syndrome. Nature. 2015 Mar 11. doi: 10.1038/nature14319.

Fuentes:

http://www.rsrt.org/about-rsrt/press-releases/length-matters-rett-syndrome-may-result-from-overexpression-of-long-genes/

http://medicalxpress.com/news/2015-03-rett-syndrome-result-overexpression-genes.html

Estructura de MeCP2. Imagen: Jawahar Swaminathan y miembros del Instituto Europeo de Bioinformática (EBI).

Estructura de MeCP2. Imagen: Jawahar Swaminathan y miembros del Instituto Europeo de Bioinformática (EBI).

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