Nuevas claves sobre la susceptibilidad genética a la tuberculosis

Alrededor de 2.000 millones de personas están infectadas con Mycobacterium tuberculosis, bacteria responsable de causar la tuberculosis. Sin embargo, únicamente el 10% de ellas desarrollan de forma activa la enfermedad; el resto son portadores de la infección pero no muestran síntomas. Con el objetivo de determinar qué factores genéticos predisponen a la tuberculosis y contribuyen a que unas personas desarrollen la forma clínica de la enfermedad y otras no, investigadores de la Universidad de Cambridge han llevado a cabo el mayor estudio de asociación del genoma completo hasta la fecha en el que se han identificado variantes genéticas en el gen ASAP1 asociadas a la susceptibilidad a desarrollar tuberculosis.

Los investigadores analizaron más de 7 millones y medio de SNPs (polimorfismos de un solo nucleótido) en un total de más de 15.000 personas, incluyendo pacientes  con tuberculosis pulmonar activa y controles sanos, todos ellos de población rusa. Los resultados revelaron la asociación entre la tuberculosis y diversas variantes genéticas localizadas en el gen ASAP1, el cual codifica para una proteína implicada en la remodelación de la membrana, con funciones importantes para la adhesión y migración celular. Los mecanismos de acción de ASAP1 y su papel en la formación de estructuras que conectan la matriz extracelular con el citoesqueleto de actina del interior de la célula, apuntan a una importante participación en el proceso de patogénesis de la tuberculosis, especialmente a través de dos tipos celulares: macrófagos y células dendríticas. Estudios previos indican que M. tuberculosis inhibe la migración de las células dendríticas infectadas hacia los nódulos linfáticos donde activan los linfocitos T implicados en inmunidad adaptativa, sin embargo, el papel del gen ASAP1 en este tipo celular no había sido estudiado.

El equipo de investigadores, dirigido por Sergey Nejentsev, determinó que la expresión de ASAP1 en las células dendríticas de los pacientes infectados con tuberculosis es menor que en las células dendríticas de controles sanos. Además, en células dendríticas obtenidas de la diferenciación de monocitos de personas sanas, la reducción de ASAP1 mediante ARN de interferencia, daba lugar a una alteración en la migración celular.

Así, el trabajo concluye indicando que la alteración de la migración de las células dendríticas infectadas con M. tuberculosis, como consecuencia de la disminución de la expresión de ASAP1, contribuye a la patogénesis de la tuberculosis. De este modo, variantes genéticas como las identificadas, que reducen la expresión de ASAP1, podrían conferir mayor susceptibilidad a desarrollar la forma activa de la enfermedad.

En la actualidad, la tuberculosis es la segunda enfermedad infecciosa que más muertes provoca. La Organización Mundial de la Salud (OMS)  ha advertido de que, sólo en Europa, aproximadamente 1.000 personas son infectadas por tuberculosis cada día y que, aunque el número de casos ha disminuido, la frecuencia de casos de tuberculosis multirresistente sigue siendo alta, especialmente en un grupo de 18 países en los que, en conjunto, se produce el 85% de los nuevos casos en Europa. Zsuzsanna Jakab, directora regional de la OMS en Europa, advierte que únicamente la mitad de los pacientes con tuberculosis multirresistente son identificados y de éstos sólo la mitad son curados. Ante esta situación, además de las políticas de prevención y diagnóstico, urge identificar nuevos mecanismos de acción contra la enfermedad así como determinar qué parte de la población presenta un mayor riesgo a desarrollar la enfermedad.

“Nuestro estudio proporciona nueva perspectiva dentro de los mecanismos biológicos de la tuberculosis,” indica Sergey Nejentsev. “La tuberculosis es un problema de salud global y la amenaza de resistencia a los fármacos significa que necesitamos desarrollar urgentemente nuevas formas de luchar contra ella. En el futuro quizás sea posible utilizar como diana rutas inmunes que impliquen a ASAP1, para diseñar de forma eficiente vacunas para la prevención de la tuberculosis.”

Referencia: Curtis J, et al. Susceptibility to tuberculosis is associated with variants in the ASAP1 gene encoding a regulator of dendritic cell migration. Nat Genet. 2015 Mar 16. doi: 10.1038/ng.3248.

Fuentes:

https://www.cam.ac.uk/research/news/gene-discovery-provides-clues-to-how-tb-may-evade-the-immune-system

http://www.euro.who.int/en/media-centre/sections/press-releases/2015/each-day-1000-people-fall-sick-with-tuberculosis-in-the-european-region

Mycobacterium tuberculosis. Imagen: Centro de Control y Prevención de Enfermedades. Instituto Nacional de Salud. EE.UU.

Mycobacterium tuberculosis. Imagen: Centro de Control y Prevención de Enfermedades. Instituto Nacional de Salud. EE.UU.

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