La acumulación de mutaciones asociadas a leucemia con la edad es inevitable

Ignacio Varela Egocheaga
Investigador Ramón y Cajal.
Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria,
IBBTEC (Universidad de Cantabria, CSIC), Santander.

El paradigma de que el cáncer es el resultado de la acción conjunta de diversas mutaciones acumuladas progresivamente en el DNA está bien establecido en el caso de tumores hematológicos. En estos casos, la historia genética de sus células puede esclarecerse, remontándose a años o incluso a décadas antes de desarrollar la enfermedad. Esta historia genética está muy frecuentemente marcada por la adquisición de alteraciones concretas, como mutaciones en el gen DNMT3A, que parecen jugar un papel importante en la promoción del crecimiento de poblaciones celulares concretas como paso previo al desarrollo de leucemia. Estas observaciones sugieren que las personas sanas podrían contener poblaciones celulares hematopoyéticas que portan mutaciones asociadas a leucemia pero que todavía no cuentan con la combinación adecuada de alteraciones para producir la enfermedad. De hecho, se ha visto que la presencia de estas mutaciones produce la expansión de ciertas poblaciones celulares sanguíneas en personas de avanzada edad y que esto se asocia con un mayor riesgo de desarrollar tumores hematológicos y con una mayor mortalidad. Por esta razón, una mejor comprensión de los procesos que gobiernan este comportamiento celular podría tener un gran impacto en la prevención y tratamiento de los tumores hematológicos.

Todas estas importantes observaciones se han llevado a cabo gracias al análisis de los datos generados en experimentos de secuenciación de todos los exones de los pacientes (exoma). Estos experimentos no son capaces de detectar mutaciones presentes en poblaciones celulares minoritarias dentro de una muestra compleja. En nuestro trabajo, recientemente publicado en Cell Reports, “Leukemia-associated somatic mutations drive distinct patterns of age-related clonal hemopoiesis”, decidimos seguir una estrategia distinta. Para ello realizamos experimentos de secuenciación a gran profundidad dirigida exclusivamente a 15 posiciones frecuentemente mutadas en tumores mieloides. Para este objetivo, desarrollamos una nueva metodología de laboratorio que, combinada con herramientas bioinformáticas diseñadas exclusivamente para este proyecto, nos permiten detectar mutaciones presentes en menos del 1% de las células de una muestra compleja. Siguiendo este protocolo, generamos datos de secuenciación de más de 4.000 muestras sanguíneas de individuos sanos en distintas franjas de edad.

Gracias a esta nueva tecnología, identificamos poblaciones celulares con una o más de estas mutaciones asociadas a leucemia en algo más del 3% de los pacientes estudiados (105 de 4.067). La incidencia en la presencia de estas poblaciones celulares pre-malignas aumentaba de manera significativa con la edad. La incidencia es del 0,2 % en el caso de los individuos entre 17 y 29 años y posteriormente se duplica en cada década a partir de la edad de 50 años, pasando al 1,5 % en los individuos entre 50 y 59 años y llegando al 19,5 % en los individuos entre 90 y 98 años. Si tenemos en cuenta que nuestro estudio sólo se centra en las mutaciones más conocidas y asumiendo que la incidencia se mantiene constante en aquellas mutaciones menos conocidas, la incidencia predicha de células portando mutaciones asociadas a leucemia puede llegar a niveles mayores del 70 % en pacientes mayores de 90 años. Esto indica que la presencia de estas poblaciones pre-malignas es casi una consecuencia inevitable del envejecimiento, aunque sólo en la minoría de los casos estas poblaciones llegan a producir una enfermedad hematológica.

Entre las mutaciones más comunes encontradas en nuestro estudio, cabe destacar aquellas que afectan al aminoácido arginina 882 del gen DNMT3A. El codón correspondiente a este aminoácido muestra una incidencia de mutación asociada con la edad que va del 0,2 % en el caso de los individuos de entre 17 y 25 años, al 3,1 % en los individuos de entre 90 y 98 años. De manera similar, las mutaciones que afectan al codón 617 del gen JAK2 siguen un patrón similar de aumento con la edad. Estas observaciones apoyan la teoría de que este tipo de mutaciones pueden jugar un papel importante en el fomento de la expansión específica (clonal) de las células que portan estas mutaciones. Su aumento de la incidencia con la edad está en consonancia con el aumento de la probabilidad de adquirir estas mutaciones a medida que el individuo envejece.

Otra observación muy interesante que llevamos a cabo en nuestro estudio es que, a pesar de la gran sensibilidad de nuestra metodología, no observamos mutaciones en algunos genes, como aquellos que juegan un papel importante en el espliceosoma (la maquinaria encargada de realizar la reorganización de los exones en el ARN mensajero), en pacientes menores de 70 años. Una posible explicación es que las mutaciones en estos genes ofrecen una ventaja selectiva a las células que las adquieren, pero solo si estas las adquieren a una edad avanzada del paciente, lo que podría estar asociado a los cambios normales en el proceso de hematopoyesis sufridos con la edad. Esto podría explicar también por qué los síndromes mielodisplásicos (MDS), que se producen frecuentemente debido a mutaciones en estos genes, son mucho más frecuentes a edades avanzadas.

Por último, nos sorprendimos mucho al no encontrar mutaciones en el gen NPM1 en nuestra colección de muestras a pesar de desarrollar metodología bioinformática específica para identificar con gran sensibilidad las mutaciones en este gen. A pesar de que NPM1 es uno de los genes más frecuentemente alterado en leucemias mieloides, sólo fuimos capaces de encontrar una población muy minoritaria de células que contenían alteraciones en este gen en un único individuo de nuestra población de estudio. Esto, unido a observaciones anteriores que indican que este gen se ve alterado de manera tardía en la historia evolutiva de las leucemias, nos hace sugerir que las alteraciones en este gen marcan el punto de inflexión en la aparición de la enfermedad. Según nuestro modelo, las alteraciones en el gen DNMT3A provocarían la expansión de poblaciones celulares pre-malignas que podrían desencadenar el desarrollo de leucemia siempre y cuando una de estas poblaciones adquiera también alteraciones en el gen NPM1.

Todos estos resultados demuestran que la incidencia de poblaciones celulares pre-malignas en individuos de edad avanzada es mayor de lo que se pensaba y aportan varias claves nuevas sobre la dinámica de acumulación de mutaciones asociadas a tumores mieloides y sobre los genes que juegan un papel importante en el desarrollo de estas enfermedades.

Referencia: McKerrell T et al. Leukemia-associated somatic mutations drive distinct patterns of age-related clonal hemopoiesis. Cell Rep. 2015 Mar 3;10(8):1239-45. doi: 10.1016/j.celrep.2015.02.005.

tumores hematológicos. Imagen: A Surprising New Path to Tumor Development. PLoS Biol 3(12): e433. doi:10.1371/journal.pbio.0030433 CC-BY-2.5

Células de leucemia. Imagen: A Surprising New Path to Tumor Development. PLoS Biol 3(12): e433. doi:10.1371/journal.pbio.0030433 CC-BY-2.5

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1 Response

  1. elsa de zelaya dice:

    buen estudio experimental.
    gracias.

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