Emergencia y caída de las poblaciones celulares en la evolución de la leucemia linfoblástica

La leucemia linfoblástica aguda es una de las principales causas de muerte por cáncer en niños. Aunque las perspectivas de curación son muy elevadas, aproximadamente un 15% de los pacientes sufre la recaída de la enfermedad, con escasas perspectivas de supervivencia.

A través del análisis de las poblaciones celulares que sobreviven al tratamiento y se multiplican durante la recaída, resistentes a los fármacos, diferentes estudios han identificado mutaciones asociadas a las recidivas en la leucemia linfoblástica aguda. Sin embargo, estos resultados suponen una única instantánea en un proceso largo y complejo en el que diferentes clones celulares emergen y son eliminados, y en el que  sólo unos pocos sobreviven.

Con el objetivo de investigar la emergencia y caída de las diferentes poblaciones clonales y ampliar el registro de sucesos durante la evolución de este tipo de cáncer infantil, un reciente estudio, publicado en Nature communications, ha analizado la estructura genómica en 20 casos de leucemia linfoblástica aguda a lo largo de su evolución: en el diagnóstico, la remisión y la recaída. “En nuestro estudio, queríamos descubrir los mecanismos que llevan a la recaída del cáncer,” indica Jinghui Zhang. “Cuando el cáncer recurre, ¿es un cáncer completamente diferente? ¿o es una extensión, o cambio surgiendo del cáncer preexistente?”

Mediante técnicas precisas de análisis genómico, los investigadores evaluaron diferentes tipos de mutaciones somáticas, adquiridas a lo largo de la evolución del cáncer: variaciones estructurales, mutaciones puntuales, y variaciones en el número de copias de ADN. De este modo identificaron mutaciones claves para el avance de la leucemia.

Los resultados indican que la mayor parte de las células obtenidas tras la recaída de la enfermedad son descendientes de subclones celulares de baja frecuencia en el momento del diagnóstico, lo que sugiere que en la mayoría de los casos los clones predominantes son eliminados por la terapia. Sorprendentemente, y en contra de lo que normalmente se asume, los investigadores observaron que la diversidad clonal en el momento del diagnóstico es comparable a la encontrada tras la recaída de la leucemia. Esto significa que la supervivencia y emergencia de un clon desde el diagnóstico hasta la recaída no están asociadas a la carga mutacional.

Los investigadores caracterizaron seis rutas moleculares frecuentemente mutadas en los pacientes, además de encontrar mutaciones en siete genes (NT5C2, CREBBP, WHSC1, TP53, USH2A, NRAS y IKZF1) enriquecidas en los clones celulares tras la recaída. Estos datos tienen implicaciones directas para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda. En primer lugar, algunas de las mutaciones confieren resistencia a fármacos específicos, lo que sugiere la necesidad de desarrollar tratamientos que minimicen la selección de los clones con estas mutaciones. En segundo lugar, un número elevado de mutaciones tienen lugar en reguladores epigenéticos, lo que abre el camino hacia nuevas aproximaciones terapéuticas.

Por último, los investigadores señalan la potencial utilidad clínica de identificar mutaciones específicas que actúen como indicadoras o precursoras de las recaídas durante el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda. “Cuando analizamos el nivel de enfermedad mínima residual durante la monitorización de la remisión de los pacientes, no deberíamos prestar atención únicamente a las mutaciones en el clon predominante,” indica Zhang. “Deberíamos analizar también qué clases de mutaciones existen en los subclones menores.”

Referencia: Ma X, et al. Rise and fall of subclones from diagnosis to relapse in pediatric B-acute lymphoblastic leukaemia. Nat Commun. 2015 Mar 19;6:6604. doi: 10.1038/ncomms7604.

Fuente:  http://www.stjude.org/high-risk-all

Células B en leucemia linfoblástica crónica. By The Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) [Public domain], via Wikimedia Commons

Células B en leucemia linfocítica crónica. By The Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) [Public domain], via Wikimedia Commons

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