MicroARNs que inactivan remodeladores de la cromatina en el cáncer de pulmón

 

Eva Rufino-Palomares, Isabel Fernández, Pedro Medina

Departamento de Bioquímica y Biología molecular. Universidad de Granada, Centro Pfizer-Universidad de Granada-Junta de Andalucía de Genómica e Investigación Oncológica (GENYO). Granada, España

Los últimos estudios de secuenciación masiva de genomas tumorales han puesto de manifiesto la importancia de los reguladores epigenéticos en el desarrollo tumoral ya que se encuentran entre las proteínas más recurrentemente mutadas o alteradas.

Entre dichos reguladores se encuentra el complejo remodelador de cromatina SWI/SNF, el cual actúa modificado las interacciones entre las histonas y el ADN, alterando la “accesibilidad” de la información genética a la maquinaria celular. De esta forma, este complejo puede hacer, por ejemplo, que la información presente en el ADN ocluido por el nucleosoma pueda ser más o menos accesible a los factores de transcripción. Por ello, se considera que los remodeladores de cromatina juegan un papel en la regulación transcripcional y la expresión génica.

La actividad remodeladora del complejo complejo SWI/SNF descansa fundamentalmente sobre su subunidad catalítica denominada BRG1/SMARCA4, a la que se unen una serie de subunidades denominadas BAF (del inglés BRG1-associated factors) que modulan la función y actividad del complejo. Estudios realizados en la última década, han demostrado que el complejo SWI/SNF juega un papel importante como supresor tumoral en diferentes tipos de cáncer, encontrándose una alta tasa de mutación en determinadas subunidades del complejo SWI/SNF en diversos tipos tumorales.

En cáncer de pulmón se halló que un 35 % de un total de 37 líneas celulares derivadas del subtipo tumoral más abundante (NSCLC) contenían mutaciones en BRG1/SMARCA4. Sin embargo en tumores primarios se han encontrado mutaciones con menor frecuencia, aunque sigue habiendo una alta tasa de silenciamiento de expresión lo que sugiere que pueda existir un mecanismo de silenciamiento alternativo.

Los microARN consisten en pequeñas secuencias de ARN que no codifican para proteína y que actúan como moléculas reguladores post-transcripcionales de la expresión génica. Realizan su función uniéndose mediante complementariedad imperfecta a determinados ARN mensajeros, lo que desencadena generalmente en una inhibición de la síntesis de proteínas que codifican.

En el presente estudio hemos estudiado a los microARNs que regulan la expresión de BRG1/SMARCA4, la subunidad catalítica del complejo SWI/SNF. Los resultados encontrados demuestran que la pérdida de expresión de BRG1/SMARCA4 observada en tumores primarios de pulmón y cuyo mecanismo era en gran parte desconocido, puede ser explicada, al menos parcialmente, por la actividad de los microARNs. Concretamente, en el presente trabajo se muestra que la expresión de BRG1/SMARCA4 está regulada por los microARNs: miR-101, miR-199 y, especialmente, por miR-155, un microARN cuya actividad oncogénica está ampliamente documentada. Además en el presente trabajo hemos podido correlacionar en muestras provenientes de tumores primarios de pulmón que altos niveles de expresión de miR-155 se correlacionan con bajos niveles de SMARCA4.

Por otra parte, utilizando líneas celulares hemos demostrado que el aumento de proliferación que experimentan las líneas debido a la sobreexpresión de miR-155 podría neutralizarse al menos parcialmente mediante la re-introducción de BRG1/SMARCA4.

Los resultados obtenidos en este trabajo fundamentan el posible uso de la incipiente tecnología basada en la actividad de los microARNs como estrategia terapéutica en cáncer de pulmón.

Coira IF, et al. Expression inactivation of SMARCA4 by microRNAs in lung tumors. Hum Mol Genet. 2015 Mar 1;24(5):1400-9. doi: 10.1093/hmg/ddu554.

complejo SWISNF. Imagen: Ed Uthman (CC BY 2.0 https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/)

Aspirado pulmonar de un paciente con cáncer de pulmón en el que se muestran células de carcinoma de pulmón de células pequeñas y células mesoteliales benignas. Imagen: Ed Uthman (CC BY 2.0 https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/)

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