Identificación de microRNAs reguladores de la metástasis en melanoma

 

Miguel F. Segura1,2, Douglas Hanniford1, Eva Hernando1

1Departamento de Patología. NYU Langone Medical Center, New York.

2Laboratorio de Investigación Traslacional en Cáncer Pediátrico. Vall d´Hebron Institut de Recerca (VHIR), Barcelona.

El melanoma es un paradigma de tumor sólido con alta capacidad metastática, incluso desde etapas tempranas del desarrollo del tumor. La mayoría de pacientes con tumores localizados al diagnóstico se curan aplicando sólo la cirugía. Sin embargo, entre un 7 y 30% de pacientes con tumores localizados presentarán recidivas y en última estancia metástasis y fatal desenlace. Para establecer el pronóstico de los tumores primarios de melanoma se tienen en cuenta variables histopatológicas (grosor, índice mitótico, ulceración y presencia de células tumorales en nódulos linfáticos) que, en general, predicen el comportamiento de los tumores. Sin embargo, puede ocurrir que dos lesiones histopatológicamente equivalentes tengan una progresión diferente, y que una posteriormente de lugar a metástasis y otra no. Este hecho sugiere que los melanomas histológicamente similares pueden tener diferencias moleculares subyacentes con potencial para inferir capacidad metastática.

Con el objeto de analizar estas posibles diferencias moleculares, investigadores de la New York University School of Medicine en un reciente estudio publicado en la revista JNCI- Journal of National Cancer Institute, han analizado la expresión de microRNAs (miRNAs) en una amplia cohorte de pacientes con tumores primarios de melanoma con distinto pronóstico. Los miRNAs son ARN de pequeño tamaño, no codificantes, que regulan la expresión de sus genes diana por interacción directa con la zona 3’ no traducida (3’UTR, del inglés Untranslated Region). Su alta estabilidad en tejidos o fluidos los hace ideales para su uso como biomarcador. Además, el estudio se completa con un análisis funcional de aquellos miRNAs que están diferencialmente expresados en melanomas agresivos comparados con los no agresivos.

Los resultados de este estudio demuestran que la alteración en la expresión de miRNAs específicos en estadíos tempranos del melanoma es un evento determinante para su comportamiento metastático. Tras analizar la expresión de miRNAs en más de 200 tumores, se identificó a miR-382 y miR-516b como miRNAs supresores de metástasis en melanoma. La expresión de estos miRNAs es menor en los tumores más agresivos y su baja expresión se asocia con tumores de mayor grosor (más invasivos) y con una menor supervivencia de los pacientes.

Su contribución funcional al proceso metastático se analizó en modelos in vitro e in vivo. Por un lado, la sobreexpresión de miR-382 redujo la capacidad invasiva de las células así como su capacidad para alterar y remodelar la matriz extracelular. En consonancia con los resultados in vitro, la sobreexpresión de miR-382 en un modelo de xenotransplante no alteró la capacidad de crecimiento tumoral; sin embargo, produjo una reducción muy clara en el número de metástasis pulmonares. En cambio, la sobreexpresión de miR-516b afectó tanto a la proliferación como a la capacidad metastática de los tumores. De forma complementaria, la inhibición de la función de miR-382 en modelos celulares poco agresivos, tuvo como consecuencia un aumento en la capacidad invasiva y de formación de metástasis. De estos resultados se puede concluir que la disminución en los niveles de miR-382 es un evento clave en la progresión del melanoma.

Mediante técnicas de análisis transcriptómico, se observó que miR-382 es capaz de regular la expresión de genes relacionados con la migración, adhesión y motilidad celular, procesos estrechamente relacionados con las fases iniciales de la metástasis. Concretamente, se identificó que miR-382 es capaz de regular la expresión de genes directamente implicados con la reorganización del citoesqueleto, como la cortactina (CTTN) y que la inhibición de su expresión produce los mismos cambios fenotípicos que la sobreexpresión de miR-382.

Los resultados obtenidos en este estudio demuestran por primera vez que el análisis de la expresión de miRNAs puede tener valor pronóstico en tumores primarios de melanoma histológicamente idénticos e identifica dos miRNAs (miR-382 y miR-561b) como supresores de la invasión y metástasis en melanoma. Estos resultados contribuyen al conocimiento de los mecanismos moleculares implicados en las primeras fases de la metástasis y abren la puerta a futuras intervenciones terapéuticas en estadíos tempranos de la enfermedad.

Referencia: Hanniford D, et al. Identification of metastasis-suppressive microRNAs in primary melanoma. J Natl Cancer Inst. 2015 Feb 12;107(3). doi: 10.1093/jnci/dju494

Efecto de la inhibición de miR-382 en el crecimiento y progresión in vivo de injertos de melanoma. Imagen de fluorescencia representativa de un pulmón de ratón invadido por células de melanoma en las que se ha inhibido la expresión de miR-382. Las células en verde son células positivas para GFP (proteína verde fluorescente), indicando la presencia del vector lentiviral que contiene información para inhibir a miR-382. Imagen: Miguel F. Segura (Departamento de Patología. NYU Langone Medical Center, New York; Laboratorio de Investigación Traslacional en Cáncer Pediátrico. Vall d´Hebron Institut de Recerca (VHIR), Barcelona).

Efecto de la inhibición de miR-382 en el crecimiento y progresión in vivo de injertos de melanoma. Imagen de fluorescencia representativa de un pulmón de ratón invadido por células de melanoma en las que se ha inhibido la expresión de miR-382. Las células en verde son células positivas para GFP (proteína verde fluorescente), indicando la presencia del vector lentiviral que contiene información para inhibir a miR-382. Imagen cortesía de Douglas Hanniford (Departamento de Patología. NYU Langone Medical Center, New York).

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