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Tras la revolución de la edición del genoma, llega la del epigenoma

La capacidad actual para modificar el material genético ha dado un salto cualitativo importante al pasar de poder editar de forma específica la secuencia del ADN – uno de los principales avances de la ingeniería genética de los últimos tiempos – a la posibilidad de alterar el epigenoma, esto es el conjunto de cambios o marcas funcionales en el genoma (como la metilación del ADN o las modificaciones bioquímicas de las proteínas histonas que empaquetan el ADN) que no están producidos por cambios en la secuencia básica de nucleótidos.

El salto tecnológico ha sido posible gracias a la introducción de algunas modificaciones en el conocido sistema CRISPR-Cas9, desarrollado durante los últimos años y pieza clave para introducir cambios en el genoma de una célula o tejido de forma específica. El sistema CRISPR-Cas9 original (clustered, Regularly Interspaced, Short Palindromic Repeat-Cas9) permite localizar una región específica del genoma en función de su secuencia y cortar la molécula de ADN en una posición exacta: un ARN guía marca la posición y la enzima nucleasa, Cas9, corta el ADN. En un trabajo pionero para la ingeniería molecular, un equipo de investigadores de la Universidad Duke, en EE.UU., ha adaptado este sistema para, en lugar de cortar el ADN, alterar su empaquetamiento en regiones reguladoras concretas del genoma y de este modo controlar la expresión génica.

El trabajo, publicado en Nature Biotechnology, ha sido fruto del esfuerzo combinado de dos grupos de investigación: el dirigido por Timothy Reddy, experto en el análisis de regiones reguladoras del genoma del Departamento de Bioestadística y Bioinformática de la Universidad Duke y el liderado por Charles Gersbach, profesor de Ingeniería Biomédica en la misma universidad y especialista en la tecnología CRISPR.

Los investigadores hipotetizaron que inactivando la nucleasa Cas9 y fusionándola a un dominio proteico de acetiltransferasa se podría programar el sistema CRISPR para, una vez localizada la región del genoma de interés mediante el ARN guía, modificar la accesibilidad de la maquinaria celular al ADN y con ello alterar la expresión de los genes regulados por dicha región específica. Esto se debe a que la actividad acetiltransferasa se encarga de introducir una de las principales marcas epigenéticas sobre las histonas, proteínas alrededor de las que se empaqueta el ADN. Utilizando esta aproximación, el equipo demostró que se podían activar tanto regiones promotoras, localizadas cercanas a los genes que controlan, como regiones enhancer o potenciadoras que ejercen su control de la expresión génica desde cualquier parte del genoma.

El potencial de esta nueva herramienta es muy elevado, ya que permitirá por primera vez evaluar la actividad de las regiones potenciadoras de forma individual. En la actualidad ya existen fármacos epigenéticos que alteran la conformación de la cromatina a lo largo del genoma y que pueden alterar la actividad de las regiones potenciadoras. Con el nuevo sistema CRISPR modificado será posible estudiar el efecto de regiones concretas, tanto en condiciones normales o en situaciones patológicas.

“Algunas enfermedades genéticas son directas – si tienes una mutación en un gen particular entonces tienes la enfermedad,” indica Isaac Hilton, primer firmante del trabajo. “Sin embargo muchas enfermedades, como el cáncer, la enfermedad cardiovascular o condiciones neurodegenerativas, tienen un componente genético mucho más complejo. Múltiples variaciones diferentes en la secuencia del genoma pueden afectar al riesgo a la enfermedad, y esta variación genética puede ocurrir en las regiones potenciadoras que Tim Reddy ha identificado, donde pueden cambiar los niveles de expresión génica.” Hilton concluye que con esta tecnología, se podrá explorar exactamente lo que hacen las regiones potenciadoras y como se relaciona con la enfermedad o la respuesta a terapias farmacológicas.

“No sólo se pueden empezar a plantear estas preguntas sino que se podrá utilizar esta técnica para terapia génica, activando genes que se encuentran anormalmente silenciados o controlando las rutas que utilizan las células madre para convertirse en los diferentes tipos celulares,” añade Charles Gersbach.

Los resultados del trabajo llegan después de la publicación de los mapas epigenómicos de referencia de más de 100 tipos celulares y tejidos humanos, así como de los primeros estudios de su aplicación a la investigación biomédica. Existe así un terreno preparado para iniciar la modificación dirigida del epigenoma y su evaluación en diferentes localizaciones y condiciones biológicas. Tras la revolución de la edición del genoma, llega el futuro de la edición del epigenoma.

Referencia:   Hilton IB, et al. Epigenome editing by a CRISPR-Cas9-based acetyltransferase activates genes from promoters and enhancers. Nature Biotechnology, April 6, 2015 DOI: 10.1038/nbt.3199

Fuente: http://www.pratt.duke.edu/news/pulling-strings-our-genomic-puppetmasters

epigenómica. Imagen: Protein Data Base- 1AOI, visualizada con QuteMol (http://qutemol.sourceforge.net).

La nueva tecnología permite modificar de forma específica las marcas químicas de las histonas, proteínas centrales del nucleosoma, alrededor de las que se empaqueta el ADN (en rosa), alterando la accesibilidad del ADN por parte de la maquinaria de expresión génica. Imagen: Protein Data Base- 1AOI, visualizada con QuteMol (http://qutemol.sourceforge.net).

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