Mutaciones responsables del síndrome de Rett afectan a la función de las células inmunes y contribuyen al empeoramiento de la enfermedad

Las mutaciones en el gen MeCP2 (Methyl-CpG Binding Protein 2) son responsables de la mayor parte de los casos de síndrome de Rett, desorden neurológico progresivo caracterizado por la pérdida de las habilidades cognitivas y motoras adquiridas durante los primeros meses de vida. MeCP2 codifica para un regulador epigenético presente en todas las células del cuerpo. En las neuronas la proteína MECP2 se encuentra a elevadas concentraciones, siendo necesaria para su correcto desarrollo y maduración, ambas características relacionadas con los principales síntomas observados en el síndrome de Rett. Sin embargo, su función en otros tipos celulares no había sido evaluada en relación con la enfermedad, que presenta también síntomas sistémicos no exclusivos del sistema nervioso.

Un estudio de la Universidad de Virginia, acaba de revelar que las mutaciones en MeCP2 que provocan el síndrome de Rett podrían afectar también la función de las células inmunes y contribuir al empeoramiento de la enfermedad.

Estudios previos habían señalado la importancia de la actividad de la microglía, población de macrófagos del cerebro y la médula espinal y principal representación del sistema inmune en el sistema nervioso, en la patofisiología del síndrome de Rett. Esto llevó al equipo de investigadores a analizar las poblaciones de monocitos y macrófagos perífericos, bajo la teoría de que las alteraciones en estas poblaciones inmunes, presentes en otras partes del cuerpo podrían contribuir a los síntomas sistémicos observados en el síndrome de Rett. “Muchos órganos sufren de esta enfermedad – intestino, huesos, músculo, corazón,” indica Jonathan Kipnis, director del trabajo. “Y dijimos, espera, vemos que MeCP2 juega un papel importante en la microglía. La microglía son los macrófagos (células inmunes) del cerebro. ¿Qué pasa con los otros macrófagos? Cada tejido tiene sus propios macrófagos y el objetivo principal es asegurar la homeóstasis del tejido. Si los macrófagos están alterados, entonces todos los tejidos podrían estar sufriendo.”

Los investigadores observaron que al igual que la microglía residente en el cerebro, las poblaciones de macrófagos y monocitos se activaban y eran subsecuentemente eliminadas a lo largo de la progresión de la enfermedad en un modelo en ratón, indicando deficiencias en su funcionamiento. La secuenciación de ARN en microglía, y macrófagos del peritoneo en el modelo mostró que Mecp2 regula la respuesta transcripcional ante estímulos inflamatorios. Además, la reactivación del gen Mecp2 de forma específica en las células de la microglía alargaba la vida de los ratones mutantes completos para Mecp2.

Los resultados indican que la actividad de Mecp2 regula la respuesta de la microglía y los macrófagos ante los estímulos ambientales y que la alteración de su función en los macrófagos residentes en otros tejidos podría contribuir a los síntomas no neurológicos que se observan en el síndrome de Rett. “Estas células inmunes puede que funcionen bien cuando no hay problemas, pero en el momento en el que se produce cualquier problema en un tejido, para poder responder necesitan este gen,” comenta Jonathan Kipnis. Sin Mecp2, añade el investigador, los macrófagos no solo no responden correctamente sino que lo hacen de forma abrupta y comienzan a producir moléculas que dañan todavía más el tejido. “Las células que se supone que tienen que mantener el tejido, están matándolo,” concluye.

Los investigadores indican que las implicaciones de los resultados del trabajo son muy prometedoras para el desarrollo de tratamientos, que si bien no curen completamente la enfermedad, sí puedan disminuir su progresión.

Referencia: Cronk JC, et al. Methyl-CpG Binding Protein 2 Regulates Microglia and Macrophage Gene Expression in Response to Inflammatory Stimuli. Immunity. 2015 Apr 21;42(4):679-91. doi: 10.1016/j.immuni.2015.03.013.

Fuente: http://www.eurekalert.org/pub_releases/2015-04/uovh-sct042115.php

MECP2 interaccionando con el ADN. Imagen: Protein Data Base- 3C2I, visualizada con QuteMol (http://qutemol.sourceforge.net).

MECP2 interaccionando con el ADN. Imagen: Protein Data Base- 3C2I, visualizada con QuteMol (http://qutemol.sourceforge.net).

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