Nuevo avance en la genética del autismo: diagnóstico causal mediante el estudio integrado de las regiones codificantes del genoma y la expresión génica en sangre

 

Ivon Cuscó1, 2, 3, Marta Codina1, 2, 3 y Luis Pérez-Jurado1, 2, 3

1 Departament de Ciències Experimentals i de la Salut, Universitat Pompeu Fabra, C/Doctor Aiguader 88, 422, Barcelona 08003

2 Institut Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques (IMIM), C/Doctor Aiguader 88, Barcelona 08003

3 Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBER-ER), C/ Monforte de Lemos 3-5, Madrid 28029

Los Trastornos del Espectro Autista o TEA engloban un grupo de síndromes del neurodesarrollo donde los pacientes afectados se caracterizan por presentar problemas de comunicación e interacción social así como patrones de comportamiento e interés restrictivos y repetitivos. Actualmente, la prevalencia se estima en 1 de cada 100 individuos, siendo 4 veces más frecuentes en niños que en niñas. Aunque existen evidencias sólidas de la implicación genética, y es uno de los trastornos neuropsiquiatricos más heredables, hoy en día  sólo se encuentra la causa genética responsable en una tercera parte de los casos.

Con el objetivo de identificar nuevos genes implicados en los TEA y proporcionar herramientas diagnósticas a las familias implicadas, así como determinar la presencia de mecanismos funcionales desregulados, hemos realizado un estudio en 36 pacientes españoles seleccionados con autismo idiopático tras la aplicación de las pruebas genéticas estándar incluido el cariotipado molecular. Nuestra estrategia ha consistido en la integración de los datos obtenidos de la secuenciación del exoma (correspondiente a las regiones codificantes del ADN) y del ARN de la sangre (que nos informa como se están expresando los genes).

La secuenciación de exoma ha permitido identificar nuevas mutaciones implicadas en el desarrollo de los TEA en un 19% de los casos estudiados, siendo tanto mutaciones de novo (ausentes en los progenitores) como ligadas al cromosoma X. En estos casos, tras la  identificación de un único gen causal, hemos podido ofrecer asesoramiento genético a las familias afectadas, trasladando así los resultados de la investigación a la práctica clínica.

Por otra parte y con la integración de los datos de expresión del ARN de la sangre hemos podido identificar el efecto que tienen las mutaciones sobre la expresión de los genes, detectando transcritos aberrantes (debidos a alteraciones en el splicing), fenómenos de degradación del ARN mensajero portador de la mutación, y genes con expresión específica de un sólo alelo.  En este estudio hemos detectado además que entre los casos TEA no monogénicos (no causados por una sola alteración genética) parece que hay un cúmulo de mutaciones raras o poco frecuentes que están afectando unas determinadas vías funcionales implicadas en el funcionamiento celular y el desarrollo del sistema nervioso, como son la vía de señalización del fosfatidilinositol-3-kinasa y la vía guía de los axones que podrían estar relacionadas con la aparición de los síntomas.

Como conclusión de nuestros trabajo podemos decir que el uso de esta aproximación integrada de los datos del exoma y del ARN de la sangre ha demostrado ser una estrategia eficiente para la identificación de formas monogénicas en un 19% de los casos estudiados, facilitando el asesoramiento genético en estas familias, así como también la identificación de nuevos genes implicados que podrían contribuir de manera multifactorial aumentando el riesgo de padecer este tipo de patologías. Por otra parte, el uso de los datos de expresión del ARN de la sangre ha sido vital tanto para la identificación de mutaciones en regiones no codificantes como para la determinación de las consecuencias funcionales de las variantes genéticas raras.

El estudio en detalle de los genes mutados así como el análisis de las funciones biológicas afectadas necesitará ser replicado por estudios independientes para esclarecer exactamente los mecanismos alterados en estos trastornos. No obstante, y mediante este tipo de investigaciones, poco a poco lograremos explicar cada vez un porcentaje mayor de casos lo que a su vez abrirá las puertas al desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas específicamente a reparar las causas biológicas que están detrás de estas patologías.

Referencia: Codina-Solà M, et al. Integrated analysis of whole-exome sequencing and transcriptome profiling in males with autism spectrum disorders. Molecular Autism 2015, 6:21  doi:10.1186/s13229-015-0017-0

diagnóstico causal. Imagen: Andrea Laurel (CC BY 2.0, https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/)

ADN. Imagen: Andrea Laurel (CC BY 2.0, https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/)

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