Reprogramación del epigenoma en las células germinales

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Embrión de 8 células. Database Center for Life Science (DBCLS) [CC BY 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0)], via Wikimedia Commons

Embrión de 8 células. Database Center for Life Science (DBCLS) [CC BY 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0)], via Wikimedia Commons

Tras la fecundación, las células germinales que dan lugar al zigoto transmiten la información hereditaria contenida en la secuencia del ADN de los padres a la futura descendencia. No es así con la información epigenética. El epigenoma o conjunto de marcas bioquímicas sobre el ADN que regulan la expresión de los genes, sin alterar la secuencia del ADN, es reseteado en cada generación para generar evitar la posible acumulación y transmisión de errores.

El desarrollo y especificación de las células germinales humanas tiene lugar durante las primeras semanas de gestación. Durante estos primeros estadíos del embrión, un pequeño grupo de células se separa del resto de células que darán lugar a los diferentes tejidos del embrión y migran hacia lo que serán las gónadas, convirtiéndose en células germinales primordiales, con capacidad para generar los futuros óvulos u espermatozoides. En las mujeres las células germinales se dividen por meiosis generando los óvulos y en varones entran en quiescencia hasta la pubertad, tras la que se inicia la formación de los espermatozoides.

Tres artículos y un editorial de la revista Cell han evaluado el transcriptoma y epigenoma de las células germinales humanas a lo largo de su reprogramación epigenética, revelando su conservación durante la evolución de los mamíferos, así como nuevas claves en el desarrollo de los seres humanos.

Utilizando un modelo in vitro que reproduce la especificación de las células germinales primordiales, investigadores de la Universidad de Cambridge dirigidos por Azim Surani han identificado una ruta génica implicada en la reprogramación del epigenoma durante la formación de las células germinales y la preimplantación de embriones (en la que también se produce el reseteo del epigenoma). “La información epigenética es importante para regular nuestros genes, pero cualquier metilación anormal, si se transmitiera de generación en generación podría acumularse y ser perjudicial para la descendencia,” indica Azim Surani. “Por esta razón, la información necesita ser reseteada en cada generación antes de que más información sea añadida para regular el desarrollo del recién fecundado óvulo.” Como borrar el disco duro de un ordenador antes de añadir nuevos datos, concluye el investigador.

Los investigadores observaron resistencia a la reprogramación en algunas regiones del genoma (aproximadamente el 5%), las cuales, sugieren, deben de actuar como mediadoras de la memoria epigenética y herencia transgeneracional en humanos. Estas regiones contienen un elevado número de genes expresados en cerebro y muestran asociación con rasgos relacionados con obesidad o enfermedades como la esquizofrenia o la esclerosis múltiple, por lo que los investigadores plantean que dichas modificaciones epigenéticas heredables podrían ser beneficiosas en tanto permiten una mayor diversidad y flexibilidad en respuesta al ambiente de la que se obtiene con la información contenida en la secuencia del ADN.

Código epigenético. Imagen: National Institute of General Medical Sciences

Código epigenético. Imagen: National Institute of General Medical Sciences

En otro de los trabajos, Gkountela y colaboradores de la Universidad de California Los Angeles analizan los patrones de metilación, principal marca epigenética del genoma, durante las primeras semanas de desarrollo embrionario y los correlacionan con información de expresión génica. El equipo encontró que el proceso de perdida de la metilación en la mayor parte del genoma de la línea germinal es más intenso que el observado en otros tipos de células madre. Además, los investigadores comparan la reprogramación observada en humanos con la de ratones, encontrando evidencias de que la reprogramación epigenética de la línea germinal se encuentra altamente conservada en mamíferos. Por último el equipo detectó que aunque la pérdida de metilación se manifiesta en las regiones ocupadas por retrotransposones (un tipo de elementos móviles de ADN) de forma similar a la del resto del genoma, en el caso de los retrotransposones más recientes y todavía activos se produce una mayor resistencia a la pérdida de metilación o reprogramación. Esta información es especialmente relevante, en tanto los retrotransposones son elementos que se han integrado en el genoma humano a partir de otros agentes, como virus o bacterias y su movilidad puede alterar la expresión de otros genes. “La metilación es efectiva en controlar retroelementos dañinos que puedan ser perjudiciales para nosotros, pero, como hemos visto, los patrones de metilación son borrados de nuestras células germinales, por lo que potencialmente podríamos perder la primera línea de nuestra defensa,” comenta Surani al respecto.

Por último, en tercer trabajo, de Guo y colaboradores, analiza el transcriptoma y metiloma de las células primordiales germinales a lo largo del desarrollo, encontrando que los patrones de expresión se mantienen homogéneos entre las semanas cuatro y once, desde el inicio de la migración de las células germinales hacia el territorio gonadal hasta la completa reprogramación del patrón de metilación.

A pesar de conocerse desde hace tiempo, la reprogramación del ADN de las células germinales humanas no había sido evaluada en profundidad. Los resultados publicados en los tres trabajos ofrecen una nueva visión de lo que ocurre a nivel molecular durante la formación y diferenciación de este tipo celular en el embrión y establecen las primeras relaciones entre dicha reprogramación y la capacidad de respuesta al ambiente.

Referencias:

von Meyenn F, Reik W. Forget the Parents: Epigenetic Reprogramming in Human Germ Cells. Cell. 2015 Jun 4;161(6):1248-51. doi: 10.1016/j.cell.2015.05.039.

Tang WW, et al. A Unique Gene Regulatory Network Resets the Human Germline Epigenome for Development. Cell. 2015 Jun 4;161(6):1453-67. doi:10.1016/j.cell.2015.04.053.

Guo F, et al. The Transcriptome and DNA Methylome Landscapes of Human Primordial Germ Cells. Cell. 2015 Jun 4;161(6):1437-52. doi: 10.1016/j.cell.2015.05.015.

Gkountela S, et al. DNA Demethylation Dynamics in the Human Prenatal Germline. Cell. 2015 Jun 4;161(6):1425-36. doi: 10.1016/j.cell.2015.05.012.

Fuente: http://www.cam.ac.uk/research/news/reprogramming-of-dna-observed-in-human-germ-cells-for-first-time

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