Mutaciones recurrentes en regiones reguladoras del genoma en cáncer

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Genoma en cáncer.

Imagen: Jonathan Bailey (National Human Genome Research Institute, http://www.genome.gov).

Tras el desarrollo de las tecnologías de secuenciación masiva del ADN, numerosos proyectos han abordado la compleja tarea de determinar las bases genéticas de la aparición y evolución del cáncer. Dado el tamaño del genoma humano, las aproximaciones iniciales se han enfocado en analizar el exoma, la pequeña proporción encargada de codificar las proteínas -principales componentes estructurales y funcionales de la célula. De este modo se han identificado numerosos genes y rutas moleculares que intervienen en el desarrollo de los diferentes tumores. Sin embargo, una gran parte del genoma permanecía sin ser analizada en profundidad.

Un estudio recientemente publicado en Nature Genetics ha rastreado la presencia de variantes genéticas somáticas del cáncer (variantes genéticas que no son heredadas de los padres sino adquiridas a lo largo de la vida) en otro tipo de regiones del genoma, regiones que regulan la expresión de los genes, y encontrado que muchas de estas regiones contienen mutaciones recurrentes que pueden afectar la expresión de genes relacionados con el cáncer.

Los investigadores utilizaron las secuencias de los genomas completos de 436 pacientes con diferentes clases de cáncer, que se habían obtenido dentro del programa The Cancer Genome Atlas y los combinaron con información de regiones reguladoras del genoma extraída de bases de datos como el ENCODE. Entre la amplia variedad de mutaciones encontradas en las regiones reguladores, los investigadores destacan especialmente la existencia de mutaciones recurrentes cerca de genes ya conocidos por su implicación en cáncer como TERT (que codifica para la transcriptasa reversa del complejo de la telomerasa), GNAS, INPP4B, MAP2K2, o BCL11B, así como de otros genes todavía no relacionados con la enfermedad. Dichas mutaciones se encuentran en los sitios de unión de factores de transcripción específicos, donde pueden contribuir a aumentar o reprimir la expresión génica.

Al igual que sucede en el caso de las mutaciones localizadas en regiones codificantes, Los investigadores indican una ausencia de selección purificadora (la encargada de eliminar mutaciones deletéreas) para las mutaciones situadas en regiones reguladoras.

Los autores finalizan el trabajo indicando que los patrones de mutación observados sugieren que en el cáncer se produce una selección de mutaciones específicas que destruyen y/o crean nuevos sitios de unión para ciertos factores de transcripción y que existen evidencias de la mutación recurrente en sitios de unión reguladores, muchos de ellos localizados cerca de genes relacionados con el cáncer.

Los resultados del trabajo muestran que el genoma del cáncer todavía guarda muchos secretos y que más allá de las regiones codificantes todavía existe una gran cantidad de información genética por analizar. De momento, los siguientes pasos serán obtener evidencias del papel en cáncer de las regiones reguladoras identificadas en el trabajo.

Referencia: Melton C, et al. Recurrent somatic mutations in regulatory regions of human cancer genomes. Nat Genet. 2015 Jun 8. doi: 10.1038/ng.3332.

 

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