Mecanismos epigenéticos intervienen en la cardiomiopatía dilatada provocada por mutaciones en el gen TNNT2

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

TNNT2

Territorios del corazón.By Patrick J. Lynch, medical illustrator (Patrick J. Lynch, medical illustrator) [CC-BY-2.5 (http://creativecommons.org/licenses/by/2.5)].

La cardiomiopatía dilatada es una enfermedad del músculo cardiaco caracterizada por la dilatación de los ventrículos, lo que altera la capacidad del corazón para bombear la sangre de forma eficiente y puede derivar en hipertensión, fallo cardiaco o muerte súbita cardiaca. Aunque la cardiomiopatía dilatada puede producirse como consecuencia de factores no genéticos, como infecciones que comprometan el miocardio, el consumo excesivo de alcohol o la exposición a algunos metales pesados, más de un 40% de los casos son debidos a mutaciones en genes relacionados con la estructura y función de las células cardiacas, entre los que se encuentra el gen TNNT2, que codifica para una proteína de la unidad estructural muscular del corazón, la troponina T de tipo 2.

Un equipo de la Universidad de Stanford, ha revelado cómo ciertas mutaciones en TNNT2 alteran la función de las células del corazón, interviniendo en la regulación de la ruta de señalización β adrenérgica, ruta molecular que participa en diversas funciones cardiacas. Para ello, los investigadores utilizaron un modelo basado en células madre pluripotentes inducidas obtenidas de pacientes con mutaciones en TNNT2.

Los investigadores obtuvieron células de la piel, tanto de pacientes con mutaciones en el gen TNNT2 como de controles, y las desdiferenciaron a un estadío más primitivo, con la capacidad de generar la mayoría de los tejidos humanos. A continuación, diferenciaron estas células pluripotentes inducidas en cardiomiocitos, para poder estudiar de forma sencilla lo que ocurre en el corazón, en presencia de las mutaciones en el gen TNNT2, en el caso de los pacientes o en condiciones normales, en el caso de las células obtenidas de controles.

“Hasta ahora hemos utilizado células musculares de corazón derivadas de células madre pluripotentes inducidas como un modelo de enfermedad para la cardiomiopatía, sin embargo, no se sabía cómo de precisas eran para recapitular el fenotipo de la enfermedad,” indica Haodi Wu, primer autor del trabajo. “Ahora vemos que aunque las células enfermas y las sanas sufren un desarrollo y proceso de maduración similar, la mutación que llevan las células enfermas les lleva a responder de forma diferente a la señalización de la ruta β adrenérgica.”

TNNT2

Estructura de la troponina T. Imagen: Protein Data Base- 1J1D, visualizada con QuteMol (http://qutemol.sourceforge.net).

A través de diferentes pruebas, el equipo identificó la relación entre TNNT2 y la ruta de señalización β adrenérgica. Ante la activación química de esta ruta, las células sanas se contraían mucho más rápido e intensamente, sin embargo en el caso de las células de los pacientes el aumento era significativamente menor, algo muy similar a lo que se observa en los propios pacientes, en los que a pesar de observarse unos niveles elevados de adrenalina en sangre, la respuesta del corazón es débil. Esta incorrecta respuesta celular a la ruta β adrenérgica se debe en parte a que, en las células derivadas de los pacientes están aumentados los niveles de dos proteínas fosfodiesterasas, encargadas de degradar moléculas mensajeras necesarias para el correcto funcionamiento de la ruta β adrenérgica.

¿Y a qué se debe el aumento? Una fracción de proteínaTNNT2 se encuentra localizada en el núcleo de los cardiomiocitos, donde interacciona con proteínas nucleares que actúan como modificadores epigenéticos de las histonas, y por tanto pueden regular la expresión de ciertos genes. Los investigadores observaron que cuando se producen mutaciones en la secuencia de TNNT2 que señaliza su transporte al núcleo, la cantidad nuclear de TNNT2 aumenta, lo que modifica la pauta de interacciones con las otras proteínas nucleares y contribuye a alterar la regulación epigenética de los genes de la ruta de señalización β adrenérgica. Así, los mecanismos epigenéticos en los que participa TNNT2 contribuyen al aumento de los niveles de las dos proteínas fosfodiesterasas necesarias para la ruta β adrenérgica, indican los investigadores.

De forma interesante, el bloqueo específico de las fosfodiesterasas hizo que las células con mutaciones en TNNT2 respondieran a la activación de la ruta β adrenérgica de forma más eficiente, casi como las células normales, lo que plantea importantes aplicaciones clínicas para recuperar la funcionalidad de las células cardiacas de los pacientes.

Los agentes bloqueantes de la ruta β adrenérgica se prescriben de forma frecuente como tratamientos para la hipertensión, arritmia o fallo cardíaco. El trabajo del equipo de Wu, demuestra que el modelo basado en la obtención de células cardiacas a partir de células madre pluripotentes inducidas es apropiado para estudiar la ruta β adrenérgica, tanto en el desarrollo normal de los cardiomiocitos, como en situaciones patológicas. Y además puede permitir identificar nuevas dianas para el tratamiento de la cardiomiopatía dilatada u otras enfermedades cardiacas.

“Como cardiólogo siento que este estudio de investigación básica es muy relevante a nivel clínico,” indica Joseph Wu, director del Instituto Cardiovascular de Stanford e investigador principal del trabajo. “La ruta beta-adrenérgica es una de las dianas farmacéuticas principales para muchas condiciones cardiacas. Este estudio confirma que los cardiomiocitos derivados de células madre pluripotenciales inducidas pueden ayudarnos a entender rutas biológicas importantes a nivel molecular y pueden ayudar en el rastreo de fármacos. La capacidad de crear las células del corazón del propio paciente para ser estudiadas es el epítomo de la medicina personalizada.”

Referencia: Wu H, et al. Epigenetic Regulation of Phosphodiesterases 2A and 3A Underlies Compromised β-Adrenergic Signaling in an iPSC Model of Dilated Cardiomyopathy. Cell Stem Cell. 2015 Jun 16. pii: S1934-5909(15)00178-2. doi: 10.1016/j.stem.2015.04.020.

Fuente: http://med.stanford.edu/news/all-news/2015/06/molecular-cause-of-heart-condition-identified-by-researchers.html

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