Gen APC: interruptor para el cáncer colorrectal

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Imagen de cultivos de organoides intestinales. El silenciamiento del gen APC activa una respuesta de tipo cáncer. Imagen: Kevin P. O’Rourke.

Imagen de cultivos de organoides intestinales. El silenciamiento del gen APC activa una respuesta de tipo cáncer. Imagen: Kevin P. O’Rourke.

La reactivación de un único gen detiene el crecimiento del cáncer colorrectal e induce la regresión de este tipo de tumores en un modelo de ratón, revela un estudio dirigido por el Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

El gen en cuestión es el supresor de tumores APC (adenomatous polyposis coli), encargado de regular diversas funciones celulares, entre las que se encuentran la división, la migración o el mantenimiento de la estabilidad genómica. Entre el 80 y el 90% de los tumores colorrectales contienen mutaciones en APC, y la herencia de mutaciones concretas del gen provoca invariablemente la aparición de cáncer de colon a edad temprana en humanos. Sin embargo, hasta el momento, se desconocía si la alteración de APC era únicamente inductora o también intervenía en el crecimiento y supervivencia del tumor, o si su reactivación tendría un efecto sobre el mismo.

Para determinar el papel de APC en el mantenimiento del cáncer de colon los investigadores generaron un ratón transgénico en el que podían controlar la expresión del gen en el intestino. Así observaron que la inactivación del gen bloquea la diferenciación de las células del intestino e induce su proliferación. Y lo más importante, la restauración de su expresión activa de nuevo la diferenciación de las células intestinales y recupera su función normal en dos semanas, sin que se produzca una recaída. Otras mutaciones en genes como los conocidos oncogenes Kras y p53, frecuentemente mutados en los tumores colorrectales, pueden dirigir la progresión del cáncer iniciado por las mutaciones en Apc, sin embargo, el crecimiento tumoral depende exclusivamente de Apc.

Además de trabajar con el modelo de ratón, los investigadores confirmaron los resultados obtenidos en organoides de intestino, en los que la inactivación de APC también bloqueaba la diferenciación e inducía proliferación, y su reactivación recuperaba el equilibrio homeostático y recuperaba la estructura típica del tejido intestinal, con regiones específicas para la renovación y diferenciación de las diferentes poblaciones intestinales.

Imagen de cultivos de organoides intestinales. La reactivación de APC restaura la división normal de las células intestinales. Imagen: Kevin P. O’Rourke.

Imagen de cultivos de organoides intestinales. La reactivación de APC restaura la división normal de las células intestinales. Imagen: Kevin P. O’Rourke.

La restauración de la actividad de APC en los pacientes con cáncer colorrectal es inviable en la actualidad. Sin embargo, reproducir sus efectos podría ser factible. El equipo de investigadores encontró que la supresión de la actividad de APC activa la ruta de señalización Wnt, conocida por su control de la proliferación y supervivencia celular. De igual modo, la activación de APC restaura la ruta molecular Wnt. Así, los resultados apuntan a que la ruta Wnt podría ser una diana terapéutica para el tratamiento. Además no sería necesario bloquearla de forma completa, lo que podría resultar tóxico para las células sanas y producir efectos secundarios adversos. La inducción de la diferenciación celular provocada por la restauración de la actividad Apc es tan rápida que se produce antes de alcanzar los niveles normales de expresión del gen Apc. Esto quiere decir que para conseguir efectos antitumorales no es necesario inhibir completamente a la sobreactivada ruta de señalización Wnt, sino que su inhibición parcial podría ser suficiente.

“Nuestros resultados sugieren que pequeñas moléculas dirigidas a la modulación y no bloqueo de la ruta Wnt podrían conseguir efectos similares a la reactivación del gen Apc,” indica Scott Lowe, director del trabajo. “Un trabajo más profundo será crítico para determinar si la inhibición de WNT o aproximaciones parecidas proporcionarían valor terapéutico a largo plazo en el ámbito clínico.”

Aunque el trabajo del equipo de Lowe se centra en el gen Apc, los resultados podrían ser relevantes para otros tipos de cáncer. “Si podemos definir qué tipos de mutaciones y cambios son los eventos críticos que dirigen el crecimiento tumoral, estaremos mejor equipados para identificar los tratamientos más apropiados para los cánceres individuales,” manifiesta Lukas Dow, primer firmante del trabajo.

De momento el equipo de Lowe examinará las consecuencias de reactivar el gen Apc en tumores que han progresado hasta el punto de dar lugar a metástasis en otros órganos. También continuarán explicando el papel de la restauración de la actividad del gen Apc en la supresión del crecimiento del cáncer de colon, con el objetivo de reproducir su efecto mediante tratamiento farmacológico.

Referencia: Dow LE, et al. Apc Restoration Promotes Cellular Differentiation and Reestablishes Crypt Homeostasis in Colorectal Cancer. Cell. 2015 Jun 18;161(7):1539-52. doi: 10.1016/j.cell.2015.05.033.

Fuente: http://meyercancer.weill.cornell.edu/news/2015-06-18/single-gene-turns-colorectal-cancer-cells-back-normal-tissue-mice

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