La transcripción antisentido y la formación de un R loop promueven la activación transcripcional en un gen relacionado con cáncer

 

Raquel Boqué-Sastre1, Manel Esteller1,2,3, y Sònia Guil1

1Programa de Epigenética y Biología del Cáncer,

2Departamento de Ciencias Fisiológicas II, Facultad de Medicina, Universitat de Barcelona

3Generalitat de Catalunya, Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats

 

tumorogénesis. Imagen: Jonathan Bailey (National Human Genome Research Institute, http://www.genome.gov).

Una gran parte del genoma humano no codifica para proteínas, aunque sí tiene funciones reguladoras. Imagen: Jonathan Bailey (National Human Genome Research Institute, http://www.genome.gov).

En los últimos años la visión que teníamos del RNA ha cambiado radicalmente. Gracias al desarrollo de técnicas de alto rendimiento sabemos que la gran mayoría del genoma se transcribe. De éste, sólo un ~1,5% codifica para proteínas y el resto (un 98% aproximadamente) es el llamado RNA no codificante o “genoma basura”, ya que hasta no hace mucho se creía que no tenía ninguna función. Sorprendentemente, en los últimos años, hemos podido apreciar la variedad de funciones independientes de la capacidad de codificar proteínas de estos RNAs. Hasta el momento, los estudios de RNA no codificante de proteínas se han centrado en RNAs pequeños (sncRNAs). Algunos de éstos, como los microRNAs, ya están aceptados como fundamentales en la regulación génica. Sin embargo, todavía estamos lejos de comprender las funciones de los RNAs no codificantes largos (lncRNAs, que son los que tienen más de 200 nucleótidos de longitud). Éstos están ganando importancia, ya que constituyen la mayor parte del transcriptoma no codificante de mamíferos. En los últimos años se ha revelado su papel a diferentes niveles en la regulación de la expresión génica, incluyendo la remodelación de la cromatina y el control transcripcional, el procesamiento por splicing o editing, o incluso la traducción (Esteller, 2011). A consecuencia de esta variedad de funciones, no es extraña su implicación en múltiples patologías humanas, incluido el cáncer. La clase más abundante de lncRNAs son los transcritos naturales antisense (o NATs, RNAs endógenos que se solapan total o parcialmente con transcritos originados en la cadena contraria). Se estima que un 50-70% de los transcritos tienen su correspondiente antisense. Los NATs poseen características de reguladores de la expresión génica, con un impacto importante en el crecimiento y diferenciación celular, y también en la etiología y la progresión de los procesos tumorales.

En nuestro grupo estamos interesados en investigar el papel regulador de este “genoma oscuro” que se transcribe en sentido contrario a genes importantes en cáncer, para entender a nivel molecular cuál es su papel en la tumorogénesis, hasta ahora muy desconocido, y poder encontrar nuevas dianas terapéuticas.

tumorogénesis

Presencia de la proteína vimentina (en rojo) en células de cáncer de ovario. Por Ed Uthman, MD [CC BY 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/],

Estudiamos el locus de la vimentina (VIM), que es un gen muy importante en la progresión tumoral de distintos tipos de cánceres. Su expresión aumenta durante la transición epitelio- mesénquima y generalmente se asocia con mayor habilidad para la migración e invasión celular (Kang et al, 2004). En primer lugar encontramos que VIM (en sentido sense) tiene otro gen que se transcribe en dirección contraria cerca de su inicio de transcripción, llamado VIM-AS1 (antisense). Queríamos saber si este tránscrito antisense regula la expresión de VIM y cómo lo hace. Se sabía que la metilación del DNA en cáncer de colon está asociada con el silenciamiento génico de VIM (Chen et al, 2005). Nosotros hemos visto que esta hipermetilación también silencia la expresión del VIM-AS1 en pacientes con cáncer colorectal. Además, al disminuir la expresión de VIM-AS1, decrece también la de VIM sugiriéndonos que el antisense está regulando al sense.

Por otro lado, encontramos que entre el inicio de transcripción de VIM y el de VIM-AS1 hay una estructura de híbrido DNA:RNA llamada R loop. Al principio, se pensaba que los R loops eran productos raros de la transcripción, pero especialmente en la última década, muchas evidencias están mostrando que estas estructuras se forman más a menudo de lo que se había pensado. Por eso el campo de los R loops se encuentra en expansión, ya que se está viendo que pueden ser reguladores potenciales de la expresión génica aunque también una gran amenaza de la estabilidad genómica. Además, muy recientemente se han empezado a relacionar con enfermedades neurológicas y cáncer, posicionando estas estructuras como posibles dianas terapéuticas (Groh et al, 2005; Bhatia V et al, 2014). En nuestro estudio vamos un paso más allá, ya que hasta ahora sólo se había relacionado con represión génica y nosotros describimos el primer caso en el que un R loop promueve la activación transcripcional, gracias a la transcripción del antisense y la unión de factores de transcripción como el NF-kB en el gen VIM. Esta investigación confiere a los R loops formados por un transcrito antisense un papel regulador positivo hasta ahora desconocido, lo que abre las puertas a estudiar este mecanismo en más genes relacionados con cáncer.

Profundizar en el mecanismo de regulación de genes relacionados con cáncer nos permite poder encontrar nuevas dianas terapéuticas. En el campo de los lncRNAs y de los R loops estamos solo en el comienzo, pero ya podemos ver claramente que tienen un papel regulador clave.

Referencia:

Boque-Sastre R, et al. Head-to-head antisense transcription and R-loop formation promotes transcriptional activation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 May 5;112(18):5785-90. doi: 10.1073/pnas.1421197112.

Bibliografía:

Bhatia V, et al. BRCA2 prevents R-loop accumulation and associates with TREX-2 mRNA export factor PCID2. Nature. 2014 Jul 17;511(7509):362-5. doi: 10.1038/nature13374.

Chen WD, et al. Detection in fecal DNA of colon cancer-specific methylation of the nonexpressed vimentin gene. J Natl Cancer Inst. 2005 Aug 3;97(15):1124-32.

Esteller M. Non-coding RNAs in human disease. Nat Rev Genet. 2011 Nov 18;12(12):861-74. doi: 10.1038/nrg3074.

Groh M, Gromak N. Out of balance: R-loops in human disease. PLoS Genet. 2014 Sep 18;10(9):e1004630. doi: 10.1371/journal.pgen.1004630.

Kang Y, Massagué J. Epithelial-mesenchymal transitions: twist in development and metastasis. Cell. 2004 Aug 6;118(3):277-9.

Fuente:

http://www.idibell.cat/modul/noticias/es/786/cuando-los-genes-se-expresan-al-reves-descubierto-un-mecanismo-de-regulacion-del-adn-antisentido

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