Mutaciones en el gen JMJD1C implicadas en el Síndrome de Rett y la discapacidad intelectual

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

MECP2 interaccionando con el ADN. Imagen: Protein Data Base- 3C2I, visualizada con QuteMol (http://qutemol.sourceforge.net).

MECP2 interaccionando con el ADN. Imagen: Protein Data Base- 3C2I, visualizada con QuteMol (http://qutemol.sourceforge.net).

Investigadores españoles, liderados por Manel Esteller, director del Programa de Epigenética y Biología del Cáncer del Instituto de investigación Biomédica de Bellvitge han identificado mutaciones en el gen JMJD1C implicadas en el Síndrome de Rett y la discapacidad intelectual.

El término discapacidad intelectual engloba una serie de desórdenes heterogéneos caracterizados por limitaciones en el funcionamiento intelectual y la habilidad para responder a diferentes situaciones y contextos. La variabilidad en su expresión y su presencia asociada a otros rasgos en algunos síndromes ha dificultado la identificación de todas sus causas, que incluyen genéticas y no genéticas. Hasta el momento se han identificado diferentes genes cuyas mutaciones producen discapacidad intelectual. Sin embargo, la participación de muchos otros queda todavía por revelar.

En este caso concreto, fue un paciente con autismo el que llamó la atención la atención de los investigadores sobre el gen JMJD1C. Dicho paciente, que presentaba autismo, era portador de una inversión cromosómica en la que uno de los puntos de rotura afectaba al gen JMJD1C. Además, otras tres mutaciones de novo (no heredadas) en el gen habían sido identificadas en pacientes con autismo.

Imagen: Jonathan Bailey, NHGRI (National Human Genome Research Institute)

Imagen: Jonathan Bailey, NHGRI (National Human Genome Research Institute)

Así pues, los investigadores decidieron analizar si la presencia de mutaciones en JMJD1C se producía en personas con discapacidad intelectual, trastornos del espectro autista o síndrome de Rett o en los que no se había identificado como responsable ninguno de los genes ya conocidos. Tras secuenciar el gen completo en 215 casos, el equipo encontró 7 variantes del gen JMJD1C, no presentes en la población control, que daban lugar a un cambio de aminoácido en la proteína resultante, 3 en casos de trastorno autista, 3 en pacientes con discapacidad intelectual y 1 de síndrome de Rett.

A continuación se realizó un estudio funcional de una de las mutaciones identificadas, el cual reveló que la alteración de la proteína JMJD1C lleva a que su localización celular no sea la correcta, además de disminuir su actividad para modificar epigenéticamente a una proteína de respuesta al daño celular. Otro dato interesante fue que la proteína JMJD1C mutante no podía interaccionar correctamente con MECP2, principal proteína implicada en el síndrome de Rett. Por último, en un contexto nervioso, los investigadores observaron que la disminución de la expresión de JMJD1C en neuronas, daba lugar a una menor arborización dendrítica, lo que lleva a pensar que los defectos en el gen podrían estar relacionados con los defectos dendríticos observados en pacientes con autismo.

Así, los resultados indican que JMJD1C, un gen que codifica para un regulador epigenético, contribuye al desarrollo de la discapacidad intelectual cuando esta se presenta de forma aislada o en otras entidades clínicas relacionadas como los trastornos del autismo o el síndrome de Rett, en aquellos casos en los que las mutaciones más comunes no están presentes. Los investigadores resaltan en el trabajo que muchos genes relacionados con la discapacidad intelectual tienen un componente epigenético, y sugieren que es posible que mutaciones en otros genes relacionados con modificaciones epigenéticas estén relacionados en el desarrollo de la discapacidad intelectual. “Este hallazgo sugiere muchos genes con baja frecuencia de alteración son responsables de los casos de causa desconocida,” indica Manel Esteller. “Hemos demostrado que este gen se une al MeCP2, por lo que podría también contribuir a los casos de síndrome de Rett atípicos.”

El estudio fue posible gracias a las ayudas recibidas desde la Unión Europea, las asociaciones catalana y española del Síndrome de Rett, una campaña de micromecenazgo en Verkami y las Fundaciones Daniel Bravo y Finestrelles. “Lo que demuestra la implicación de la sociedad civil en la investigación,” concluye Esteller.

Referencia: Sáez MA, et al. Mutations in JMJD1C are involved in Rett syndrome and intellectual disability. Genet Med. 2015 Jul 16. doi: 10.1038/gim.2015.100.

Fuente: http://www.idibell.cat/modul/noticias/es/819/descubierta-una-causa-de-discapacidad-intelectual-y-del-autismo

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