Mutaciones en PCDH19 provocan la deficiencia de un neuroesteroide en la epilepsia EFMR

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

epilepsia EFMR. Imagen; National Institute of Mental Health (NIH, EEUU)

Sinapsis nerviosa. Imagen; National Institute of Mental Health (NIH, EEUU)

El síndrome de Juberg y Hellman, epilepsia EFMR o epilepsia restringida a mujeres se produce como consecuencia de la presencia de mutaciones en el gen PCDH19. Localizado en el cromosoma X, PCDH19 codifica para una proteína implicada en la comunicación celular, que se expresa en el sistema nervioso. Tanto hombres como mujeres pueden nacer con mutaciones patológicas en PCDH19, sin embargo, su presencia tiene efectos diferentes. Dada su localización cromosómica los hombres, que sólo tienen un cromosoma X, presentan una única copia del gen, idéntica en todas sus células, ya sea mutante o sana. En el caso de las mujeres, que presentan dos cromosomas X, uno de los cuales es inactivado aleatoriamente en cada célula durante el desarrollo, cuando son portadoras de una copia sana y una copia mutante, el resultado tras la inactivación de los cromosomas X, es que PCDH19 es funcional en unas y no en otras, lo que interfiere con la correcta comunicación de las células, y en última instancia da lugar a la epilepsia.

Un reciente estudio, dirigido por la Universidad de Adelaida, en Australia, ha revelado que las mutaciones en el gen PCDH19 asociadas a este poco frecuente tipo de epilepsia, exclusivo de mujeres, provocan la deficiencia de un neuroesteroide, lo que podría contribuir al desarrollo de terapias para las pacientes.

epilepsia EFMR. Imagen: Jynto.

Alopregnanolona. Imagen: Jynto.

Los investigadores compararon la expresión génica de células obtenidas de la piel de pacientes adultas, con mutaciones en PCDH19, que ya no presentaban crisis epilépticas, con la de pacientes de corta edad que todavía manifestaban los síntomas. En el análisis comparativo encontraron 73 genes cuya actividad presenta diferencias entre ambos grupos, 43 de los cuales muestran expresión diferencial entre hombres y mujeres. Entre ellos, los investigadores prestaron atención especial a los genes AKRIC2 y AKRIC3, que codifican para enzimas implicadas en la metabolización de los neuroesteroides, y cuya expresión se encuentra disminuida en las células de las pacientes que sufrían crisis epilépticas. Los neuroesteroides, y particularmente la alopregnanolona, cuya producción a partir de la progesterona, depende de las enzimas AKRIC1-3, tienen conocidos efectos anticonvulsivos.

Aunque se desconoce cómo afectan las mutaciones de PCDH19 a la regulación de las enzimas que participan en el metabolismo de los neuroesteroides, o sí el propio gen es regulado por ellas, la deficiencia en neuroesteroides, y concretamente en alopregnanolona, detectada en pacientes durante los primeros años, la etapa más agresiva, apunta a que este tipo de esteroides tiene un gran potencial terapéutico para las pacientes.

“Sabemos que las hormonas juegan un papel crítico en esta condición porque a menudo, una vez las niñas alcanzan la pubertad, las crisis epilépticas paran – no obstante, el autismo y la discapacidad intelectual permanecen,” indica Jozef Gecz, director del trabajo, que también participó en la identificación de PCDH19 como gen responsable de la enfermedad. “Esperamos que cuanto más consigamos retrasar la aparición de las convulsiones menos se vean afectadas las pacientes por el autismo y discapacidad intelectual.”

El potencial de los resultados obtenidos en el trabajo ha llevado a que la empresa farmacéutica de los EE.UU., Marinus Pharmaceuticals, haya comenzado un ensayo clínico destinado a evaluar el efecto de una forma sintética de la alopregnanolona.

Referencia: Tan C, et al. Mutations of protocadherin 19 in female epilepsy (PCDH19-FE) lead to allopregnanolone deficiency. Hum Mol Genet. 2015 Jun 29. pii: ddv245.

Fuente: http://www.adelaide.edu.au/news/news79223.html

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2 Responses

  1. amal dice:

    Espero de todo corazon que encuentren alguna cura para esta enfermedad tengo una niña de 5 años que la tiene desde los 6 meses y me gustaría que me aconsejaran de como puedo ayudarla a que sea una niña feliz.

  2. Margaerita dice:

    Hola soy mama de Maria ignacia. Y mi hija tiene este síndrome. Es horrible. Por eso también espero que encuentren alguna cura

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