Generación de células madre pluripotenciales libres de mutaciones a partir de células de pacientes con enfermedades mitocondriales

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Mitocondrias en el músculo cardíaco de rata.  Imagen: modificada de Thomas Deenrick, National Center for Microscopy and Imaging Research (NIH,  EE.UU.)

Mitocondrias en el músculo cardíaco de rata. Imagen: modificada de Thomas Deenrick, National Center for Microscopy and Imaging Research (NIH, EE.UU.)

A pesar del reducido número de genes en la mitocondria, la presencia de mutaciones en el genoma mitocondrial puede tener consecuencias devastadoras sobre la salud humana, principalmente debido a la alteración de la producción energética de la célula.

Hace unos meses un equipo de investigadores del Instituto Salk de Investigaciones Biológicas, dirigido por Juan Carlos Izpisúa Belmonte, conseguía prevenir la transmisión de enfermedades mitocondriales a la descendencia mediante técnicas de edición del genoma. El siguiente avance de las investigaciones ha sido la generación, con fines terapéuticos, de células madre pluripotenciales libres de mutaciones a partir de células de los propios pacientes con enfermedades mitocondriales.

Los investigadores utilizaron dos aproximaciones diferentes, basadas ambas en la generación de células madre pluripotenciales a partir de fibroblastos de la piel de pacientes con enfermedades mitocondriales causadas por las mutaciones patológicas más comunes.

Debido a que cada célula tiene su propia población de mitocondrias, es posible que en una misma célula existan mitocondrias con la mutación patológica y mitocondrias cuyo material hereditario esté intacto, e incluso que haya células que no tengan mitocondrias con la mutación. En la primera de las aproximaciones utilizadas en el trabajo, los investigadores aprovecharon esta característica, denominada heteroplasmia. Así, en el caso de los pacientes con células con mitocondrias sanas y células con el ADN mitocondrial dañado, las células madre sanas generadas pudieron identificarse secuenciando el genoma y se pudo expandir su número in vitro.

Los investigadores del Instituto Salk han desarrollado una potencial herramienta terapéutica para prevenir la transmisión de enfermedades mitocondriales por medio de la eliminación selectiva de mutaciones mitocondriales en el óvulo o embrión temprano. Imagen cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos, California, EE.UU.

Los investigadores del Instituto Salk han desarrollado una potencial herramienta terapéutica para las enfermedades mitocondriales. Imagen cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos, California, EE.UU.

Para el caso de pacientes en los que todas las células contienen ADN mitocondrial dañado, los investigadores desarrollaron una estrategia diferente. En este caso llevaron a cabo transferencia nuclear de células somáticas: tomaron el núcleo de las células pluripotenciales obtenidas de los pacientes – libre de mutaciones patogénicas, las cuales se encuentran en las mitocondrias, localizadas en el citoplasma – y lo transfirieron a un ovocito donante con mitocondrias sanas del que habían eliminado previamente el núcleo. La secuenciación del ADN mitocondrial de las células obtenidas por ambos métodos y el análisis de expresión génica confirman que la reparación se produce a nivel funcional.

En cualquiera de las dos aproximaciones, el objetivo final es la obtención de una población celular, con el ADN nuclear de los pacientes y mitocondrias sin mutaciones, que se pueda introducir en los pacientes para reparar el tejido dañado.

“Las células madre pluripotenciales inducidas y la transferencia nuclear de células somáticas son dos estrategias de programación celular complementarias que tienen un gran potencial para las terapias de reemplazamiento con células específicas del paciente,” indica Jun Wu, investigador del equipo de Izpisúa, en el Instituto Salk. “Las dos tecnologías han sido empleadas en nuestro estudio para eliminar los ADN mitocondriales mutantes, ofreciendo un paso importante hacia adelante en las intervenciones terapéuticas de pacientes con enfermedades mitocondriales.”

Los resultados obtenidos en el trabajo abren un camino potencial hacia la medicina regenerativa para los pacientes con enfermedades mitocondriales. La generación de células “sanas” de los pacientes es el primer paso. El siguiente sería el trasplante de las células a los pacientes.

Además, dada la capacidad de las células madre pluripotenciales inducidas para generar distintos tipos celulares, las técnicas desarrolladas en el estudio serán también de gran utilidad para estudiar el efecto de las mutaciones mitocondriales sobre diferentes tejidos, y explicar por qué algunos son más sensibles que otros.

“Los últimos años hemos estado trabajando para generar células madre que se puedan utilizar para combatir la enfermedad,” manifiesta Mitalipov, investigador de la Universidad de Oregon y codirector del trabajo. “Este primer paso crítico hacia el tratamiento de estas enfermedades mediante terapia génica nos situará en el camino de poder curarlas.” El investigador añade, que a diferencia de las donaciones de órganos o tejido por parte de donantes no compatibles completamente, la estrategia utilizada en el trabajo permitirá generar tejido sano del propio paciente, que no será rechazado por su cuerpo.

Referencia: Ma H, et al. Metabolic rescue in pluripotent cells from patients with mtDNA disease. Nature. 2015 Jul 15. doi: 10.1038/nature14546.

Fuentes: http://www.salk.edu/news/pressrelease_details.php?press_id=2098

http://www.eurekalert.org/pub_releases/2015-07/ohs-osu071415.php

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