Un mecanismo celular para la evitar la incorporación de nucleótidos modificados al ADN, con relevancia para el cáncer

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

nucleótidos modificados. Imagen: Nasser Rusan, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health.

Células en división. Los cromosomas, en morado, se han duplicado y la separación de los dos juegos hacia las correspondientes células hijas es dirigida por las fibras del citoesqueleto (en verde). Imagen: Nasser Rusan, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health.

Antes de que una célula se divida, duplica su material hereditario, de forma que cada una de las células hijas resultantes recibirá una de las dos copias. Tanto para poder replicar el ADN, como para reparar sus posibles defectos, la célula necesita disponer, en número suficiente, de las unidades principales que lo componen: los nucleótidos. Estos componentes, formados por un nucleósido (una molécula de azúcar y una base nitrogenada) y tres grupos fosfato, pueden sintetizarse de novo o reciclarse de partir del ADN de otras células que hayan muerto o del material biológico ingerido a través la dieta.

Los nucleósidos reciclados pueden llevar modificaciones moleculares que, si bien no cambian la información genética una vez localizado en el nuevo ADN sintetizado, sí pueden contribuir a que ésta no se interprete de la forma correcta, causando daños celulares y en última instancia, la muerte de la célula.

Un reciente estudio del Ludwig Cancer Research Institute acaba de revelar un mecanismo por el que las células previenen la incorporación al ADN de los nucleósidos modificados y muestra que dicho mecanismo está relajado en las células tumorales, planteando posibles estrategias terapéuticas en la lucha contra el cáncer.

Nucleósido citidina, precursor de uno de los nucleótidos del ADN. Imagen:Medigene Press S.L.

Nucleósido citidina, precursor de uno de los nucleótidos del ADN. Imagen:Medigene Press S.L.

El nucleótido del ADN que sufre modificaciones de forma más frecuente es el que lleva como base nitrogenada la citosina. La metilación de este nucleótido en el ADN constituye uno de los procesos epigenéticos más comunes para regular la expresión génica. Los investigadores estudiaron qué mecanismos se utilizan en la célula para evitar que las citosinas modificadas epigenéticamente sean incorporadas en el ADN y descubrieron que CMPK1, una de las enzimas que participan en la ruta de recuperación y reciclaje de los nucleótidos – interviniendo en la adición del segundo grupo fosfato tres que se requieren para convertir el precursor deoxicitidina en citosina – muestra preferencia selectiva hacia las citosinas no modificadas. Así, a pesar de que las ADN polimerasas son capaces de incorporar al ADN tanto nucleótidos modificados como no modificados, cuando CMPK1 funciona correctamente, únicamente se crean nucleótidos no modificados, que son los que se utilizan en la síntesis de ADN. Por lo tanto, el ADN resultante está libre de modificaciones epigenéticas. Este mecanismo explica también por qué las células pueden tolerar concentraciones elevadas de citidina modificada sin verse afectadas, ya que CMPK1 no las tiene en cuenta.

nucleótidos modificados. Imagen: National Institute of General Medical Sciences

Código epigenético. Imagen: National Institute of General Medical Sciences

A continuación, los investigadores analizaron el efecto de la presencia de citidinas modificadas en las células del cáncer, encontrando dos líneas celulares tumorales en las que estos nucleósidos modificados inducían la muerte celular. Mediante análisis genómicos observaron que las líneas susceptibles sobreexpresan la enzima citidina deaminasa (CDA), capaz de transformar las citidinas modificadas en otros nucleósidos que pueden ser reciclados por otra ruta e incorporados al ADN, donde provocan la muerte celular.

Esta revelación, podría tener importantes repercusiones en el tratamiento contra algunos cánceres, como el pancreático, que muestran sobreexpresión de CDA y son resistentes al tratamiento con análogos de citidina. “Se ha sugerido que CDA inactiva los análogos de citidina que se utilizan en la clínica para tratar algunos cánceres de la sangre y páncreas,” indica Skirmantas Kriaucionis, director del trabajo. “En un escenario sorprendentemente reverso, los nucleósidos que utilizamos en nuestro estudio son relativamente inocuos hasta que se encuentran con CDA, que los convierte en agentes citotóxicos hostiles.” En el trabajo, su equipo muestra en un modelo in vivo cómo la sensibilidad de las células tumorales que sobreexpresan CDA a las citidinas modificadas podría ser explotada para inducir su muerte celular de forma específica, sin afectar a las células normales. A falta de futuros estudios que confirmen los resultados, la utilización de nucleósidos modificados se presenta como una nueva aproximación epigenética al tratamiento del cáncer.

Referencias:

Sivanand S, Wellen KE. Molecular biology: Salvaging the genome. Nature. 2015 Jul 22. doi: 10.1038/nature14638.

Zauri M, et al. CDA directs metabolism of epigenetic nucleosides revealing a therapeutic window in cancer. Nature. 2015 Jul 22. doi: 10.1038/nature14948.

Fuente: http://www.ludwigcancerresearch.org/news/modified-dna-building-blocks-are-cancers-achilles-heel

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