Nuevas aplicaciones del medicamento fingolimod para tratar los déficits cognitivos en la enfermedad de Huntington

 

Andrés Miguez, Jordi Alberch

Departament de Biologia Cel·lular, Immunologia i Neurociències, Facultat de Medicina, Universitat de Barcelona, 08036 Barcelona

Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), 08036 Barcelona

Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED)

By Hermann Cuntz [CC BY 2.5 (http://creativecommons.org/licenses/by/2.5)], via Wikimed

Simulación de la red neuronal en el hipocampo. Imagen:Hermann Cuntz [CC BY 2.5 (http://creativecommons.org/licenses/by/2.5)].

La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo progresivo de herencia autosómica dominante asociado a movimientos involuntarios, déficits cognitivos y problemas psiquiátricos. Se manifiesta por lo general en adultos jóvenes y de mediana edad, y su prevalencia es de 5 a 7 individuos por cada 100.000 habitantes en los países occidentales. Hasta la fecha ningún medicamento ha conseguido impedir el grave deterioro físico y mental que experimentan los pacientes, cuya esperanza de vida es de 15-20 años tras el inicio de los primeros síntomas. Es importante destacar que los problemas cognitivos surgen 10-15 años antes de la aparición de la disfunción motora, y constituyen uno de los aspectos más incapacitantes de la enfermedad para los pacientes y sus familias.

La EH se debe a una expansión anormal del trinucleótido CAG situado en el exón 1 del gen que codifica para la proteína huntingtina, lo cual le confiere una función toxica. La principal característica neuropatológica de la enfermedad es la degeneración del núcleo estriado de los ganglios basales, pero otras regiones como la corteza cerebral y el hipocampo también se ven afectadas. La huntingtina mutada tiene efectos perjudiciales sobre la supervivencia celular, la transmisión sináptica, la transcripción génica y la producción de neurotrofinas, principalmente el BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro). El fingolimod, un fármaco inmunomodulador utilizado en el tratamiento de la esclerosis múltiple, había mostrado previamente potencial para regular los niveles del BDNF (Deogracias et al., 2012), un factor clave en los procesos de plasticidad sináptica, aprendizaje y memoria. Teniendo esto en cuenta, decidimos probar el potencial terapéutico del fingolimod para mejorar las capacidades cognitivas en la EH a través de la vía de señalización del BDNF.

Para determinar la utilidad del tratamiento crónico con fingolimod en un modelo preclínico, el compuesto se administró mediante inyección intraperitoneal a ratones con la EH durante 3 meses, comenzando en etapas presintomáticas. Con el fin de evaluar los efectos del fármaco en la memoria a largo plazo y en la plasticidad sináptica estructural, realizamos una serie de análisis conductuales, histológicos y bioquímicos. Los ratones con EH tratados con fingolimod obtuvieron mejores resultados en las pruebas de aprendizaje y memoria, tanto en tareas de reconocimiento espacial como de reconocimiento de objetos. Además, encontramos una interesante correlación entre los cambios comportamentales y los efectos del fármaco a nivel celular en el hipocampo, una región del cerebro fundamental para la adquisición, almacenamiento y recuperación de la información. Por un lado, el fingolimod atenuó la neuroinflamación provocada por la sobreactivación de los astrocitos en los ratones con EH. Por otro lado, ayudó a las neuronas hipocampales a preservar sus espinas dendríticas, que son pequeñas protuberancias que establecen conexiones sinápticas con otras neuronas, contribuyendo a los procesos de aprendizaje y memoria.

Estructura molecular del fingolimod.

Estructura molecular del fingolimod.

En trabajos previos realizados con animales y pacientes con EH, nuestro grupo de investigación había vinculado los déficits sinápticos y cognitivos a un desequilibrio en los niveles de los receptores del BDNF; concretamente a un aumento de p75NTR y un descenso de TrkB (Brito et al., 2013; 2014). En este nuevo artículo demostramos que el fingolimod es capaz de restablecer los niveles normales de los receptores del BDNF, revelando una estrategia prometedora para el tratamiento del deterioro cognitivo en la EH. Dado el perfil de seguridad del fármaco y el hecho de que también es capaz de mejorar los déficits motores en ratones (Di Pardo et al., 2014), el fingolimod podría ser un medicamento eficaz para tratar pacientes con EH. Además, nuestra investigación sugiere que el fingolimod podría ayudar a mejorar el aprendizaje y la memoria en personas con otros trastornos neurológicos que afectan al hipocampo, como la enfermedad de Alzheimer. Por último, estos resultados apuntan a una posible contribución del fármaco a la mejora de la función cognitiva en pacientes con esclerosis múltiple, un tema que está actualmente siendo investigado.

Artículo reseñado:

Miguez A, et al. Fingolimod (FTY720) enhances hippocampal synaptic plasticity and memory in Huntington’s disease by preventing p75NTR up-regulation and astrocyte-mediated inflammation. Hum Mol Genet. 2015 Sep 1;24(17):4958-70.doi: 10.1093/hmg/ddv218. (Journal Cover)

Destacado en: Wood H. Neurodegenerative disease: Could fingolimod provide cognitive benefits in patients with Huntington disease? Nat Rev Neurol. 2015 Aug;11(8):426. doi:10.1038/nrneurol.2015.117.

Referencias:

Brito V, et al. Imbalance of p75(NTR)/TrkB protein expression in Huntington’s disease: implication for neuroprotective therapies. Cell Death Dis. 2013 Apr 18;4:e595. doi: 10.1038/cddis.2013.116.

Brito V, et al. Neurotrophin receptor p75(NTR) mediates Huntington’s disease-associated synaptic and memory dysfunction. J Clin Invest. 2014 Oct;124(10):4411-28. doi: 10.1172/JCI74809.

Deogracias R, et al. Fingolimod, a sphingosine-1 phosphate receptor modulator, increases BDNF levels and improves symptoms of a mouse model of Rett syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Aug 28;109(35):14230-5. doi: 10.1073/pnas.1206093109.

Di Pardo A, et al. FTY720 (fingolimod) is a neuroprotective and disease-modifying agent in cellular and mouse models of Huntington disease. Hum Mol Genet. 2014 May 1;23(9):2251-65. doi: 10.1093/hmg/ddt615.

 

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1 Response

  1. cintia dice:

    Hola, una inmensa alegría, espero llegue a Argentina, en verdad se necesita algo para frenarla o curarla. Quiero destacar y agradecer el trabajo de los científicos. Muchos Saludos

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