El transportador de zinc ZIP12, una nueva diana terapéutica contra la hipertensión pulmonar

 

Eduardo Oliver

Centre for Pharmacology and Therapeutics, Imperial College London

 

Vasculitis arterial asociada a la hipertensión pulmonar. Imagen: Yale Rosen CC BY-SA 2.0 https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0/).

Vasculitis arterial asociada a la hipertensión pulmonar. Imagen: Yale Rosen CC BY-SA 2.0 https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0/).

La hipertensión arterial pulmonar es una enfermedad poco común que comienza cuando los vasos sanguíneos del pulmón se contraen y se endurecen, poniendo una mayor presión sobre el corazón que trata de bombear la sangre hacia los pulmones. Su forma primaria, de origen desconocido o idiopática, es considerada una enfermedad rara debido a su baja incidencia, capaz de afectar a más de 100.000 personas en todo el mundo. La hipertensión pulmonar también puede aparecer como consecuencia de otras causas secundarias como insuficiencia cardiaca avanzada o por condiciones de hipoxia (baja concentración de oxigeno). La hipoxia en las vías respiratorias ocurre debido a enfermedades pulmonares obstructivas o en ambientes con bajos niveles de oxígeno como sucede en poblaciones que residen por encima de los 2.500 metros de altitud. En estas condiciones, las arterias de los pulmones primero se contraen y luego sufren un engrosamiento de sus capas, algo que provoca una subida de la presión arterial pulmonar y termina afectando a la parte derecha del corazón, provocando un deterioro irreversible. El remodelado vascular es un signo que aparece también en la forma idiopática de la enfermedad, y va acompañado de hipoxia localizada en las células de los vasos sanguíneos. Los tratamientos actuales nos son lo suficientemente eficaces y tan sólo atacan los síntomas, por lo que la calidad de vida y el pronóstico de estos pacientes es poco optimista. Tras el diagnóstico, el paciente tiene un 30% de posibilidades de fallecer en los siguientes 3 años.

En un trabajo recientemente publicado en la revista Nature, el grupo de investigación en hipertensión pulmonar dirigido por Martin Wilkins y Lan Zhao del Imperial College London, acaba de identificar el gen Slc39a12 como un componente clave del mecanismo causante de la hipertensión pulmonar asociada a hipoxia.

Ratas de laboratorio. Imagen: Bill Branson, National Institute of Health, EEUU

Los investigadores utilizaron diferentes líneas de rata para identificar regiones cromosómicas asociadas a la susceptibilidad a la hipertensión pulmonar.Imagen: Bill Branson, National Institute of Health, EEUU

Esta investigación parte de la premisa de que la respuesta a las condiciones de hipoxia, y por tanto la susceptibilidad de padecer la enfermedad, es variable entre especies y entre individuos de una misma especie en condiciones similares. Tras varios años estudiando el comportamiento de dos cepas de rata, una de ellas susceptible (Wistar Kyoto) y otra resistente a la enfermedad (Fischer-344), se desarrolló estudio de segregación genética. La recombinación de ambas cepas de rata, seguido del análisis de vinculación genotipo-fenotipo de la progenie, llevó a describir un locus en el cromosoma 17: una zona del genoma con elevada probabilidad de contener el gen o los genes responsables de la resistencia a la enfermedad. Ese locus contenía aproximadamente 500 genes. La selección de cepas congénitas que contenían fragmentos de ese locus donado por la cepa resistente, en un genoma de fondo susceptible, redujo el locus a una región menor codificante para aproximadamente 65 genes y confirmó el rol de dicho grupo de genes. Gracias a las técnicas actuales de secuenciación masiva, y el análisis comparativo de los genomas de otras dos cepas susceptibles a la enfermedad, se consiguió reducir el número de genes candidatos a 7 (Slc39a12, St8sia6, Cubn, Nmt2, Dclre1c, Hspa14 and Cdnf). Uno de ellos, Slc39a12, contenía una mutación con desplazamiento del marco de lectura que introducía un codón de parada temprana de la traducción. El resto eran polimorfismos de nucleótido simple sin aparentes consecuencias biológicas. La mutación en el gen Slc39a12 es responsable de la perdida de una parte importante de la proteína ZIP12, que dejaría de ser activa. Gracias a este grupo de experimentos, se llegó a la conclusión de que la activación del gen codificante de la proteína ZIP12, era el responsable de que una cepa de rata sufriera hipertensión pulmonar, mientras la otra (con una mutación maligna) permanecía sana tras dos semanas expuestas a un ambiente bajo en oxígeno. Este dato hacía prever un rol clave de ZIP12 en el desarrollo de la enfermedad.

En este trabajo los investigadores también validaron la participación de ZIP12 en la patología humana. A nivel celular describen cómo las condiciones bajas de oxígeno en las células del musculo liso de los vasos sanguíneos del pulmón, hacen que se active la expresión del gen Slc39a12, gracias a la participación de un viejo conocido, el factor de transcripción inducible por hipoxia (HIF). Las condiciones de hipoxia tisular mandarían la señal a HIF para que activase la expresión de este gen. Por lo tanto, la proteína ZIP12 sólo aparece en las células vasculares del pulmón en respuesta a una menor exposición al oxígeno. ZIP12 se encarga de introducir zinc dentro de la célula, y este aumento del zinc intracelular sería responsable de que se inicien los mecanismos de proliferación celular que conduce al engrosamiento de los vasos sanguíneos. La presencia de ZIP12 fue localizada en las arterias remodeladas de cortes histológicos de pulmón de ganado con enfermedad de Brisket, en pacientes residentes en las regiones altas del Kirguistán con enfermedad de las alturas (con hipertensión pulmonar crónica), y en pacientes con hipertensión arterial pulmonar idiopática, evidenciando el rol de esta proteína en la enfermedad humana con diferentes etiologías.

La inhibición de la expresión de este gen a nivel celular demostró una reducción en la entrada de zinc en las células de las arterias pulmonares y una inhibición de la proliferación celular. El zinc es un elemento esencial que está implicado en muchas de las reacciones que ocurren dentro de nuestro organismo, como el metabolismo de proteínas y genes, y colabora en el buen funcionamiento del sistema inmune entre otros. La supresión de la expresión de ZIP12 en la cepa de rata susceptible, gracias al uso de técnicas de edición de genes también conocidas como ‘tijeras del genoma’ o nucleasas de dedos de zinc (zinc finger nucleases; ZFN), supuso una reducción en la aparición de los signos característicos de esta enfermedad: presión arterial pulmonar, hipertrofia del ventrículo derecho y remodelado vascular; mostrando una clara mejoría con respecto a sus respectivos grupos control, donde la expresión del gen no fue modificada.

Muy poco se sabe sobre la relación entre los transportadores de zinc y las enfermedades cardiovasculares. Con esta investigación se muestra que un gen involucrado en el mecanismo por el que el zinc se transporta dentro de nuestras células, también está implicada en una enfermedad crónica llamada hipertensión arterial pulmonar. Este hallazgo además tiene implicaciones importantes para la gente y los animales que viven a gran altura, donde los niveles de oxígeno son escasos. Alrededor de 140 millones de personas viven por encima de 2500m. Este descubrimiento ayudará a entender por qué algunas de estas personas son más propensas que otras a desarrollar hipertensión pulmonar. Sin duda, esta investigación ofrece una nueva oportunidad para entender cómo la hipertensión pulmonar se desarrolla y con esto buscar nuevas maneras de tratar esta enfermedad. Inhibir la actividad de esta proteína y evitar la entrada de zinc en la célula, aparecería como una posible estrategia. Estos resultados demuestran el uso potencial de ZIP12 como diana terapéutica para el tratamiento o la prevención de la hipertensión pulmonar.

* Esta investigación fue financiada por la British Heart Foundation, el Wellcome Trust, el Medical Research Council y la Royal Society.

 Referencia: Zhao L, Oliver E et al. The zinc transporter ZIP12 regulates the pulmonary vascular response to chronic hypoxia. Nature. 2015 Aug; doi: 10.1038/nature14620

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