Nueva estrategia para identificar mutaciones responsables de la infertilidad en humanos

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

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Espermatozoides acercándose hacia un óvulo maduro. Imagen: Zappys Technology Solutions (CC BY 2.0, https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/).

La infertilidad afecta a aproximadamente un 15% de las parejas en edad de reproducirse. El componente genético tiene un gran peso sobre la aparición de los problemas reproductivos y en especial en la formación de los gametos. No obstante, debido a que se trata de un fenotipo complejo, en el que intervienen múltiples factores, las aproximaciones tradicionales para estudiar su herencia no han resultado muy fructíferas y se han identificado pocos genes o alelos que contribuyan a la variabilidad en la capacidad reproductiva humana.

Aprovechando la información derivada de los estudios de ratón y el análisis de la variación genética en humanos, un equipo de la Universidad Cornell, en EE.UU., ha desarrollado una nueva estrategia para identificar cambios genéticos implicados en la infertilidad humana.

Los investigadores recopilaron todos los genes para los que se habían obtenido evidencias de su relación con la infertilidad en ratón, y para los que la ausencia del gen causaba una disminución drástica de la fertilidad debido a problemas en la generación de los gametos. A continuación, identificaron los genes equivalentes en humanos y extrajeron los SNPs – polimorfismos de un solo nucleótido – localizados en los mismos, que se presentan de forma natural en las poblaciones humanas. Entonces, mediante programas de predicción bioinformática identificaron aquellos SNPs que tenían una mayor probabilidad de resultar deletéreos en un contexto reproductivo. Y por último, generaron ratones portadores de varios de los alelos de estos SNPs existentes en humanos, “ratones humanizados”, en los que evaluaron el efecto de los polimorfismos sobre la fertilidad.

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Los investigadores combinaron información funcional obtenida de ratón y datos de variabilidad genética humana para generar modelos en los que evaluar la fertilidad. Imagen: Darryl Leja, National Human Genome Research Institute (http://www.genome.gov).

De los ratones humanizados que generaron para cuatro de los genes identificados, los investigadores encontraron que uno de ellos, el que corresponde al SNP rs3087335 del gen Cdk2, provocaba infertilidad. Además, el análisis funcional del polimorfismo reveló un nuevo papel de CDK2 in vivo, relacionado con la progresión del ciclo celular de las células progenitoras de los espermatozoides y la formación de los mismos.

Puesto que únicamente uno de los polimorfismos analizados resultó tener consecuencias funcionales en la fertilidad, los investigadores resaltan la importancia de evaluar experimentalmente los polimorfismos identificados como patogénicos por los programas bioinformáticos, así como la optimización de los algoritmos destinados a evaluar las consecuencias funcionales de los polimorfismos.

El equipo de investigadores concluye el trabajo indicando que la aproximación utilizada podría revolucionar la genética reproductiva por medio del establecimiento de registros de referencia de alelos deletéreos o benignos que ayudaran a clarificar las bases moleculares de la infertilidad en los pacientes. “Si podemos descubrir si un SNP es verdaderamente deletéreo, entonces, en el futuro, cuando los pacientes vengan, se les podrá secuenciar el genoma para determinar qué SNPs tienen,” indica John Schimenti, director del Centro de Genómica de Vertebrados en la Universidad Cornell y director del trabajo. “Si sabemos qué variación es buena o mala, los doctores podrán llevar a cabo un diagnóstico genético.”

Referencia: Singh P, Schimenti JC. The genetics of human infertility by functional interrogation of SNPs in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Aug 3. pii: 201506974.

Fuente: http://news.cornell.edu/stories/2015/08/new-strategy-ids-infertility-causing-genes

 

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