Terapia génica y oligonucleótidos antisentido para las distrofias musculares

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Fibras musculares en tejido, en las que se observan las estrías transversales. Imagen: modificada de Biophotos (CC BY 2.0 https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/).

Fibras musculares en tejido, en las que se observan las estrías transversales. Imagen: modificada de Biophotos (CC BY 2.0 https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/).

Las distrofias musculares engloban más de 30 enfermedades genéticas caracterizadas por la debilidad y degeneración progresivas de los músculos que se utilizan en los movimientos voluntarios. En la actualidad no existe cura para las distrofias musculares y la mayor parte de los tratamientos están destinados a paliar los síntomas o frenar su progresión. No obstante, se están investigando diferentes aproximaciones moleculares, algunas de las cuales han obtenido resultados prometedores. Este es el caso de dos recientes estudios enfocados en el tratamiento de la distrofia muscular de duchenne (DMD) y la distrofia muscular de cinturas por deficiencia en el gamma-sarcoglicano, cuyos resultados auguran su futura evaluación en pacientes humanos.

Hace unos meses, investigadores de la Universidad de Missouri publicaban un trabajo en el que mostraban el éxito de la terapia génica para el tratamiento de la Distrofia Muscular de Duchenne (DMD), la distrofia muscular más frecuente, en un modelo en perro. Con una única inyección intravenosa, y utilizando un sistema de distribución y expresión mediado por virus de bajo efecto inmunogénico, el equipo consiguió expresar una versión reducida de la proteína distrofina en todos los músculos del cuerpo en perros con DMD. Los investigadores observaron una mejoría de la patología en aquellos músculos en los se expresaba la miniproteína distrofina funcional en más de un 25% de las miofribrillas. Además, el tratamiento parece proporcionar resultados duraderos a largo plazo, ya que los virus fueron inyectados en perros cuando empezaban a mostrar signos de DMD (entre dos y tres meses de edad) y cinco meses después los perros continuaban desarrollándose de forma normal.

Imagen: Instituto Nacional de Salud Mental, NIH, EEUU.

Imagen: Instituto Nacional de Salud Mental, NIH, EEUU.

En el estudio, los investigadores resolvían dos de los principales retos en el tratamiento de la DMD: suministrar proteína distrofina funcional a las células (el elevado tamaño del gen impide introducir una copia completa normal) y conseguir que el tratamiento llegue a todos los músculos del cuerpo. El éxito obtenido podría sentar las bases necesarias para la realización de ensayos en humanos. “Este descubrimiento ha llevado a nuestro grupo de investigación más de 10 años, pero creemos que estamos en el umbral de tener un tratamiento para la enfermedad,” manifestaba Duang. “Estos perros desarrollan la DMD naturalmente, de una forma similar a humanos. Es importante tratar la DMD de forma temprana antes de que la enfermedad ocasione muchos daños y esta terapia tiene su mayor impacto en las primeras etapas de vida.”

A principios de octubre, otro estudio, en este caso en mosca y ratón, planteaba la modificación del procesado del ARN para el tratamiento de otra distrofia muscular, en este caso la distrofia muscular de cinturas por deficiencia en el gamma-sarcoglicano. En el trabajo, los investigadores utilizaron con éxito en la técnica del “exón skipping” desarrollada inicialmente para el tratamiento de la DMD. El método consiste en facilitar, en las células de los pacientes, la eliminación de los exones – los bloques del gen que codifican para proteína- con mutaciones que rompen la pauta de lectura del gen. El de esto es generar una versión de la proteína resultante, que si bien puede no ser completa, sí es funcional, a diferencia de la proteína obtenida del gen con mutaciones, que está truncada o no funciona correctamente. Los investigadores utilizaron oligonucleótidos antisentido para que durante la etapa de procesado del ARN mensajero en la que se eliminan los intrones o parte del gen que no codifica a proteína, se favoreciera la eliminación de los exones con mutaciones y no fueran tenidos en cuenta para formar parte del ARN mensajero final. De este modo restauraron la pauta de lectura del gen que codifica el gamma-sarcoglicano, y obtuvieron una versión funcional de la proteína tanto en los dos modelos animales estudiados como en células obtenidas de pacientes. “Reconocemos que esta es la versión 1.0,” indica Elisabeth McNally, directora del trabajo. “Pero si esto puede estabilizar a los pacientes con esta enfermedad, incluso si les da diez años más de poder andar, es enorme. Esto podría significar entre 20 y 30 más años de respiración, lo que es muy beneficioso para los pacientes y los padres que los cuidan. Y, por supuesto, estamos interesados en desarrollar la versión 2.0 que será incluso mejor.”

Ambos estudios, fruto del trabajo de años de investigación, ofrecen soluciones moleculares con gran potencial para el tratamiento de las distrofias musculares estudiadas. Futuros ensayos en pacientes determinarán si los resultados son igualmente de prometedores en humanos.

Referencias:

Yue Y, et al. Safe and bodywide muscle transduction in young adult Duchenne muscular dystrophy dogs with adeno-associated virus. Hum Mol Genet. 2015 Oct 15;24(20):5880-90. doi: 10.1093/hmg/ddv310.

Gao QQ, et al. Reengineering a transmembrane protein to treat muscular dystrophy using exon skipping. J Clin Invest. 2015 Oct 12. pii: 82768. doi: 10.1172/JCI82768.

Fuentes:

http://munews.missouri.edu/news-releases/2015/1022-gene-therapy-treats-all-muscles-in-the-body-in-muscular-dystrophy-dogs-human-clinical-trials-are-next-step/

http://www.northwestern.edu/newscenter/stories/2015/10/rna-editing-technique-treats-severe-form-of-muscular-dystrophy.html

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