Descubren la causa de enfermedades infantiles gracias a miles de donantes genómicos

José Viosca, colaborador de Genética Médica News

 

La información genómica de personas sanas puede contribuir a identificar las causas de enfermedades genéticas raras en pacientes cuyas causas de enfermedad se desconocen. Imagen: Dani Lurie (CC BY 2.0)

La información genómica de personas sanas, donantes genómicos, puede contribuir a identificar las causas de enfermedades genéticas raras en pacientes cuyas causas de enfermedad se desconocen. Imagen: Dani Lurie (CC BY 2.0)

Tiene 12 años, discapacidad intelectual, y dificultad para coordinar movimientos. Además, es un misterio por qué padece la enfermedad, ausente en sus hermanos y padres. Es el retrato de muchos niños y niñas, alrededor de siete de cada 100, que tienen una malformación congénita como esta o con otros síntomas. Sin causa conocida -situación que todavía afecta a dos de cada tres de estas condiciones- un tratamiento efectivo queda en el lejano horizonte de lo imposible. Afortunadamente, las causas de este tipo de enfermedades se descubren cada vez más rápido, como muestra un estudio reciente realizado en el Reino Unido e Irlanda por el consorcio Deciphering Developmental Disorders. La investigación ha sido posible gracias a los avances en las técnicas de secuenciación masiva de ADN, el análisis bioinformático de la enorme cantidad de información que generan, y la colaboración altruista de miles de personas que han donado voluntariamente sus genomas para la investigación. El trabajo se ha publicado a principios de mes en Nature Genetics.

El genoma contiene toda la secuencia de ADN de un individuo, pero solo una parte de ese ADN se expresa génicamente, es decir, codifica proteínas. Esa fracción (que se denomina Exoma) es la que los investigadores analizaron en más de 4.000 familias en las que al menos había un niño afectado por una malformación congénita. Un análisis computacional de estas secuencias de ADN les permitió encontrar grupos de niños afectados que, además de presentar síntomas clínicos parecidos, portaban variantes genéticas alteradas en el mismo gen. Comparando estas variantes con la secuencia de ADN de más de 60.000 voluntarios que donaron sus genomas, los investigadores pudieron identificar cuatro enfermedades genéticas nuevas.

“Gracias al altruismo de los donantes, podemos empezar a desvelar los secretos de nuestros genomas y dar respuestas a familias desesperadas por entender la condición de sus hijos y posibilitar la búsqueda de tratamientos”, explica el Dr. Matthew Hurles, investigador del Instituto Sanger en el Wellcome Trust que ha dirigido la investigación.

Investigar la causa genética de una malformación congénita es casi siempre un proceso largo y difícil. En el abordaje típico, se rastrean arboles genealógicos de familias afectadas para tratar de localizar, uno a uno, el gen o los genes responsables de entre los varios miles de genes que contiene el genoma humano. Es casi como encontrar una aguja en un pajar.

“Necesitamos desesperadamente nuevas estrategias para descubrir las causas genéticas de enfermedades raras”, dice el Dr. Daniel MacArthur, profesor asociado en el Harvard Medical School. MacArthur no figura como autor del estudio pero si coordina el proyecto Exome Aggregation consortium (ExAC) que persigue recopilar la información de los exomas de miles de personas en todo el mundo y ponerla a disposición de la investigación médica. De ahí procede la información del ADN de los 60.000 voluntarios de este estudio.

Una parte importante del análisis genómico es interpretar la variación genética en relación con la enfermedad. Imagen: Jonathan Bailey (National Human Genome Research Institute, http://www.genome.gov).

Una parte importante del análisis genómico es interpretar la variación genética en relación con la enfermedad. Imagen: Jonathan Bailey (National Human Genome Research Institute, http://www.genome.gov).

En vez de estudiar gen a gen, con la secuenciación masiva de ADN se pueden evaluar muchos o todos los genes del genoma a la vez. Al añadir muchas muestras de personas diferentes, el abordaje permite uniformar el análisis y facilitar la detección de asociaciones poco frecuentes entre determinadas variantes génicas (genotipos) y manifestaciones clínicas (fenotipos). Si bien gana resolución para descubrir enfermedades raras, el análisis de conjuntos de datos tan grandes plantea retos propios. Los investigadores tuvieron de hecho que desarrollar un nuevo método de análisis estadístico al que llamaron emparejado probabilístico entre genotipo y fenotipo. La idea era poder descartar aquellas asociaciones genotipo/fenotipo que surgieran al azar.

Los investigadores se centraron en enfermedades genéticas recesivas en las que el niño debe recibir dos copias dañadas de un gen para manifestar la enfermedad (como los padres tienen una copia no dañada de ese gen, no muestran la enfermedad). Muchas de estas condiciones son tan poco frecuentes que ni siquiera existe la posibilidad de analizar el árbol genealógico -no hay antecedente conocido en la familia-. Y en muchos otros casos, la manifestación clínica es tan diversa en distintos individuos que ni siquiera se tiene certeza de que se trata de una misma enfermedad en concreto – en estos casos descubrir un gen alterado causante se utiliza de hecho como criterio diagnóstico.

Tras rastrear los genes que codifican para más de 18.000 proteínas en los genomas de las familias afectadas, los científicos encontraron 74 genes en los que la localización de la mutación tendría bastantes posibilidades de impedir la función de la proteína. Comparaciones posteriores con la base de datos del ExAC revelaron que los niños con malformación congénita tenían una gran cantidad de estas variantes dañadas (en comparación con individuos no afectados) en cuatro genes concretos.

Por otra parte, los investigadores evaluaron sistemáticamente la manifestación clínica de los niños afectados para describir objetivamente las enfermedades. Cruzando los datos clínicos con los datos genómicos de muchos individuos, y gracias al nuevo método de análisis estadístico que desarrollaron, los científicos pudieron identificar las enfermedades menos frecuentes y especialmente aquellas con manifestaciones clínicas más variables.

Para las cuatro enfermedades recién descubiertas, el estudio en ratones con mutaciones en el gen equivalente – que presentaban muchas características similares a la condición en los niños afectados – proporcionó evidencia adicional sobre la causa genética. Estos genes afectaban diversas funciones en las dos especies: el desarrollo cerebral, el corazón u otros órganos durante etapas tempranas del embrión, o también el crecimiento de los huesos.

Aunque el diagnóstico genético no trae automáticamente nuevos tratamientos, si ayuda a las familias a comprender la condición de sus niños y ayudarles a encontrar apoyo, además de permitirles implicarse en estudios futuros para investigar posibles terapias. Y todavía quedan muchas malformaciones congénitas sin caracterizar. “Descubrir todas las malformaciones congénitas recesivas implicará analizar muestras aún más grandes, con más cantidad de personas, lo que inevitablemente requerirá la colaboración internacional y armonizar la evaluación de los fenotipos”, dicen los autores en el artículo.

En el proyecto Deciphering Developmental Disorders colaboran expertos en medicina, genética clínica y molecular, estadística, además de expertos en ética y ciencias sociales. Su objetivo no es solo investigar cómo dar utilidad médica a la información genómica, sino también estudiar empíricamente los aspectos éticos derivados.

Referencia: Akawi N, et al. Discovery of four recessive developmental disorders using probabilistic genotype and phenotype matching among 4,125 families. Nat Genet. 2015 Nov;47(11):1363-9. Doi:10.1038/ng.3410.

Fuente:

http://www.sanger.ac.uk/about/press/2015/151005.html

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