Dos perros excepcionales aportan nuevas pistas para el desarrollo de tratamientos contra la distrofia muscular de Duchenne

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

El destino de Ringo y Sulflair, dos golden retrievers nacidos en la colonia del Instituto de Biociencias de la Universidad de Sao Paulo, era desarrollar distrofia muscular de Duchenne y ser utilizados como modelos animales de esta grave e intratable enfermedad hereditaria humana. Ambos perros habían sido criados para carecer de proteína distrofina funcional, causa de la distrofia muscular de Duchenne. Sin embargo, a diferencia del resto de sus compañeros de camadas, no presentaban los síntomas característicos de la enfermedad, sino un fenotipo mucho más suave.

El modelo de distrofia muscular de duchenne que mejor reproduce lo que sucede en la especie humana es el establecido en perros golden retriever. Ringo había sido criado parar carecer de distrofina. No obstante no desarrolló distrofia muscular de Duchenne, lo que permitió identificar un gen modificador de la enfermedad. Imagen: Universidad de Sao Paulo.

El modelo de distrofia muscular de duchenne que mejor reproduce lo que sucede en la especie humana es el establecido en perros golden retriever. Ringo había sido criado parar carecer de distrofina. No obstante no desarrolló distrofia muscular de Duchenne, lo que permitió identificar un gen modificador de la enfermedad. Imagen: Universidad de Sao Paulo.

Padre e hijo, Ringo y Sulflair no perdieron su capacidad para moverse de un lado a otro con el tiempo y su esperanza de vida se mostraba normal (Ringo moriría de parada cardiaca a los 11 años de edad). Esta observación resulta de gran relevancia para el estudio de la distrofia muscular de Duchenne en humanos, ya que demuestra que un animal de tamaño medio puede tener una musculatura funcional a pesar de la deficiencia en distrofina.

Un estudio, recientemente publicado en Cell, en el que han colaborado la Universidad de Harvard y el Centro de Investigaciones sobre el Genoma Humano y Células Madre de la Universidad de Sao Paulo, muestra cómo es posible, a nivel molecular, que los dos excepcionales perros escaparan a la distrofia muscular y abre nuevas vías de investigación para el desarrollo de tratamientos.

Los investigadores analizaron la variabilidad genética de Ringo y Sulflair, y la compararon con la del resto de perros criados como modelos de la enfermedad. Esta información, combinada con el estudio de la transmisión de marcadores genéticos entre las diferentes generaciones de perros, permitió aislar una región cromosómica en el cromosoma 24 en la que probablemente se encontraba la causa genética de la evasión de ambos perros a la enfermedad.

El gen que codifica para la distrofina se localiza en la especie humana en el cromosoma X, por lo que la transmisión de la distrofia muscular de Duchenne está ligada al sexo y existe un mayor número de niños varones afectados. Imagen cortesía de Marta Yerca.

El gen que codifica para la distrofina se localiza en la especie humana en el cromosoma X, por lo que la transmisión de la distrofia muscular de Duchenne está ligada al sexo y existe un mayor número de niños varones afectados. Imagen cortesía de Marta Yerca.

A continuación, el equipo rastreó qué genes se expresan de forma diferente en el tejido muscular de Ringo y Sulflair respecto al de los perros donde la ausencia de distrofina produce distrofia muscular. Entre los genes identificados se encontraba Jagged1, localizado dentro de la región cromosómica candidata.

Finalmente, con el objetivo de identificar variantes responsables del inesperado fenotipo de Ringo y Sulflair, los investigadores secuenciaron su genoma completo y compararon la secuencia de ADN de la región del cromosoma 24 candidata con la de uno de los perros afectados. De este modo, se encontró una variante genética en la región promotora de Jagged1 que estaba presente únicamente en los dos perros que no presentaban una manifestación grave de la enfermedad y que Ringo había transmitido a Sulflair.

A través de diferentes estudios funcionales el equipo demostró que el cambio en el ADN de la región promotora del gen Jagged1 en Ringo y Sulflair produce un nuevo sitio de unión de la proteína miogenina, lo que aumenta la expresión de Jagged1. Este aumento de expresión es suficiente como para rescatar el fenotipo de distrofia muscular en un modelo en pez cebra.

Jagged1 interviene en la ruta de señalización de Notch, implicada en diferentes procesos del desarrollo embrionario del músculo, y en la regeneración muscular. Los investigadores observaron una mayor capacidad proliferativa de las células precursoras del músculo de Ringo y Sulflair, lo que sugiere que la mayor expresión de Jagged1 podría estar relacionada con la proliferación celular y reparación, hecho apoyado por experimentos de otros grupos de investigación. No obstante, a pesar de la información obtenida sobre Jagged1 los autores indican que su papel en el desarrollo del músculo esquelético no está completamente caracterizado y deberá ser investigado en mayor profundidad.

Escapando a su destino a desarrollar la distrofia muscular de Duchenne, Ringo y Sulflair han contribuido al desarrollo de una nueva vía de investigación de la enfermedad. Esta no es la primera vez que se identifican genes modificadores de la distrofia muscular de Duchenne, genes cuya mayor o menor expresión puede influir en la gravedad de la manifestación de la enfermedad. Sin embargo, Jagged1 es el primero para el que se observa que un cambio en su expresión da lugar a un fenotipo mucho más suave, casi normal. Esto convierte a Jagged1 y a la ruta molecular en la que participa en futuros candidatos en el diseño de terapias para la distrofia muscular de Duchenne independientes de la proteína distrofina.

Referencia: Vieira NM, et al. Jagged 1 Rescues the Duchenne Muscular Dystrophy Phenotype. Cell. 2015. Doi: 10.1016/j.cell.2015.10.049

Fuente:

Colaboração de CePID da USP com Harvard chega a gene que deixa cães com distrofia sem síntomas. http://sites.usp.br/distrofia/identificacao-de-gene-associado-melhora-da-distrofia-muscular-em-animais-abre-caminho-inedito-para-tratamento-futuro-da-doenca-de-duchenne/

https://www.youtube.com/watch?v=UBLQPYWXACQ

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