Una variante genética en el gen LMO1 aumenta la predisposición al neuroblastoma y contribuye a su agresividad

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Neuroblastoma de la médula adrenal. Imagen: Ed Uthman (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0).

Neuroblastoma de la médula adrenal. Imagen: Ed Uthman (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0).

Un equipo de investigadores del Children’s Hospital of Philadelphia ha identificado una variante genética que aumenta la predisposición a desarrollar neuroblastoma y además contribuye a su agresividad.

El neuroblastoma, cáncer originado a partir de las células inmaduras del sistema nervioso simpático, constituye, en la actualidad, el cáncer infantil con mayor mortalidad. Con frecuencia el neuroblastoma se inicia en las glándulas adrenales, aunque también hacerlo a partir del tejido nervioso que rodea la espina dorsal, el cuello, pecho, abdomen o la pelvis.

A nivel molecular, las causas del neuroblastoma no están completamente caracterizadas. Además de identificar las mutaciones más frecuentes que aparecen en el tumor, una de las herramientas utilizadas por los investigadores son los estudios de asociación del genoma completo, en los que se compara la variabilidad de los genomas heredados por los pacientes y por los controles. En ellos, a partir de las frecuencias de las variantes genéticas en ambas poblaciones, se identifican variantes genéticas que aumentan o disminuyen el riesgo a la enfermedad.

Uno de esos estudios de asociación del genoma completo había identificado la región del genoma donde se localiza el gen LMO1 como región de susceptibilidad al desarrollo de neuroblastoma. Sin embargo, no se había analizado en profundidad ni delimitado la causa molecular responsable. En este contexto, el objetivo del equipo del Children’s Hospital of Philadelphia era identificar el o los polimorfismos genéticos de la región del gen LMO1 relacionados con la susceptibilidad al neuroblastoma.

Los investigadores analizaron toda la variación genética en la región de LMO1, que codifica para un regulador transcripcional, y encontraron que el cambio de un único nucleótido denominado rs2168101, era el que presentaba una relación más fuerte con la vulnerabilidad al neuroblastoma. Este polimorfismo se localiza en una región no codificante del gen que contiene un superintesificador de la expresión. El equipo analizó las diferentes formas del polimorfismo y encontró que la versión ancestral, asociada a la formación del tumor, forma parte de un sitio de unión al factor de transcripción GATA. Por el contrario, el alelo o forma protectora del polimorfismo, rompe el sitio de unión del factor de transcripción y reduce la expresión de LMO1. El estudio del polimorfismo en las diferentes poblaciones humanas y su casi ausencia en la africana, apunta a que la variante protectora podría haber evolucionado después de que los ancestros humanos salieran de África, hace cientos de miles de años. También explica por qué el curso clínico del neuroblastoma observado en los niños de origen africano es más agresivo.

Los resultados del trabajo apoyan la utilidad de los estudios de asociación para identificar rutas moleculares oncogénicas relevantes. “Los cánceres en general, y el neuroblastoma en particular, tienen orígenes complejos,” manifiesta John M. Maris, director del trabajo y oncólogo de pediatría en el Children’s Hospital of Philadelphia. “No es común encontrar variantes génicas causales en cáncer, especialmente en una única base dentro de una secuencia como esta.”

Además, los autores indican que la dependencia de las células de neuroblastoma por la expresión de LMO1 mediada por el superintensificador identificado en el estudio proporciona un mecanismo potencial para que estos tumores se hagan sensibles a ciertos inhibidores transcripcionales, lo que permitiría trasladar los resultados moleculares básicos obtenidos en el trabajo hacía el diseño de nuevas estrategias terapéuticas. Aunque en la actualidad no haya fármacos dirigidos a la inhibición de las proteínas que funcionan incorrectamente en el neuroblastoma dirigido por LMO1, será factible identificar otros componentes regulados por LMO1 que puedan ser utilizados como diana.

Referencia: Oldridge DA, et al. Genetic predisposition to neuroblastoma mediated by a LMO1 super-enhancer polymorphism. Nature. 2015. Doi: 10.1038/nature15540

Fuente: Change in a Single DNA Base Drives a Childhood Cancer. http://www.chop.edu/news/change-single-dna-base-drives-childhood-cancer#.VkRekr-cya4

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