Evolución del genoma durante la progresión del melanoma

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

cáncer de melanoma. Imagen: Sriram Subramaniam, National Cancer Institute.

Reconstrucción en 3D de una célula de melanoma. Imagen: Sriram Subramaniam, National Cancer Institute.

Un estudio dirigido por la Universidad de California San Francisco ha catalogado la variación genómica que se produce en el cáncer de melanoma según va evolucionando a partir de lesiones precursoras.

Hasta el momento se había descrito la presencia de mutaciones concretas en lesiones de la piel precursoras de alteraciones más graves. Igualmente, diferentes proyectos de secuenciación habían analizado el perfil mutacional de los melanomas avanzados. Sin embargo, se mantenía el debate sobre la presencia de categorías intermedias de melanoma.

El equipo de investigadores consideró que la determinación del orden en el que se producen las alteraciones genéticas que llevan a los melanomas primarios y su conexión a diferentes etapas de progresión de la lesión primaria, podría contribuir al desarrollo de marcadores con los que mejorar el diagnóstico y pronóstico. Al mismo tiempo, se podría confirmar la existencia de lesiones intermedias, en las que se esperaría un número mayor de mutaciones patogénicas que en las lesiones benignas y menor que en los melanomas avanzados. “Algunos médicos consideran estos tipos de lesiones intermedias completamente benignas o extirpan únicamente una parte de la lesión y dejan algo detrás,” señala Boris Bastian, uno de los directores del trabajo. “Pero otros lo tratan como si fueran un melanoma temprano. Este trabajo debería abrir una puerta hacia el conocimiento de cómo de arriesgadas son estas lesiones y cuándo deberían ser completamente eliminadas.”

Los investigadores se aprovecharon de una característica de los melanomas, como es que cuando son diagnosticados, la lesión precursora puede permanecer en la piel que rodea al cáncer. A partir de 37 muestras de melanomas con diferentes lesiones precursoras, el equipo microdiseccionó 150 áreas, que fueron examinadas detenidamente por ocho especialistas, los cuales determinaron el progreso de la lesión de la piel en cada una. El ADN de las microdisecciones fue extraído, y se secuenciaron 293 genes relevantes por su función en cáncer. Por último, las mutaciones identificadas en estos genes fueron evaluadas según la progresión del melanoma.

Los resultados del trabajo muestran que los distintos tipos de melanoma progresan a través de diferentes trayectorias mutaciones. Todas las lesiones benignas analizadas contenían la mutación BRAF V600E, lo que unido a la ausencia de otras mutaciones directoras del progreso tumoral apunta que BRAF V600E es suficiente para iniciar una lesión benigna como los nevus, los lunares comunes que a veces progresan a melanoma. La siguiente alteración molecular, identificada en lesiones intermedias fue la presencia de mutaciones en el promotor del gen TERT que codifica para un componente de la telomerasa.

cáncer de melanoma. Imagen: Ernesto del Aguila III, National Human Genome Research Institute (https://www.genome.gov).

La radiación ultravioleta es un agente mutágeno dominante en el origen y evolución de los melanomas por exposición al sol, indica el estudio. Imagen: Ernesto del Aguila III, National Human Genome Research Institute (https://www.genome.gov).

Además de caracterizar la evolución de las mutaciones con la progresión del melanoma, los investigadores identificaron una firma genética de los efectos de la radiación ultravioleta en las diferentes etapas del melanoma. En las áreas afectadas por la enfermedad, la carga de mutaciones correlacionaba con el tiempo acumulado de exposición al sol. Los resultados sugieren que la radiación ultravioleta es un agente mutágeno dominante en el origen y evolución de los melanomas por exposición al sol y la inestabilidad cromosómica que se observa surge como un factor extra en la transición entre la lesión benigna y el melanoma. “Muchos melanomas han sido secuenciados y aunque está claro que contienen mutaciones inducidas por la radiación ultravioleta, nadie sabía cuándo se produjeron,” indica Bastian. “Este estudio muestra que se producen en los lunares benignos, en el melanoma que se desarrolla a partir de ellos y en las lesiones intermedias.” El investigador concluye que la radiación UV inicia y causa la progresión del melanoma, por lo que incluso la exposición al sol de los lunares benignos es peligrosa.

Hunter Shain, también director del trabajo, señala que las mutaciones inducidas por la radiación UV empiezan a acumularse antes de que se forme un lunar benigno y continúan dirigiendo la progresión de las lesiones benignas e intermedias hacia el melanoma.

Referencia: Shain AH, et al. The Genetic Evolution of Melanoma from Precursor Lesions. N Engl J Med. 2015 Nov 12;373(20):1926-36. doi: 10.1056/NEJMoa1502583.

Fuente: Melanoma’s Genetic Trajectories Are Charted in New Study. https://www.ucsf.edu/news/2015/11/206591/melanomas-genetic-trajectories-are-charted-new-study

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