Cómo la curiosidad científica puede llevar a nuevos tratamientos para enfermedades comunes

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Imagen: Rhoda Baer, National Eye Institute (NEI)

Estableciendo una conexión entre ds observaciones de experimentos no relacionados un equipo de investigadores ha encontrado un nuevo mecanismo de regulación de la actividad de la dopamina. Imagen: Rhoda Baer, National Eye Institute (NEI)

La observación es un componente clave en la investigación científica. Al igual que la curiosidad. En ocasiones, recordar una observación extraña o fuera de lugar puede llevar a nuevos descubrimientos u opciones terapéuticas para las enfermedades humanas. Este ha sido el caso de un equipo de investigadores de la Universidad de Buffalo, en EE.UU., quienes, al establecer la conexión entre dos observaciones similares de experimentos no relacionados, han encontrado una potencial vía para modular la respuesta a la dopamina en aquellas condiciones humanas en las que la ruta de señalización mediada por este neurotransmisor está alterada, como el Párkinson, la esquizofrenia o la adicción a las drogas.

Estudiando el efecto de la eliminación de diferentes genes en el gusano C. elegans, los investigadores observaron que en ausencia de un gen concreto los gusanos presentaban un mayor sentido del olfato, que les hacía huir rápidamente de los aromas repulsivos. Este comportamiento era muy similar al observado en experimentos anteriores, en los que habían detectado que la alteración de la ruta de señalización de la dopamina aumentaba la sensibilidad olfativa, por lo que los investigadores se plantearon si ambos casos tenían la misma base molecular.

La dopamina es sintetizada de forma natural en el cerebro, donde actúa como neurotransmisor en rutas moleculares relacionadas con la adquisición de recompensas, el control motor o la adicción, entre otros. La disrupción de la señalización mediada por la dopamina se ha asociado a diferentes enfermedades lo que ha llevado al diseño de terapias dirigidas a regular sus niveles o su actividad. Un ejemplo es la utilización de la L-DOPA en el tratamiento del Párkinson, o de antagonistas del receptor D2 de la dopamina en esquizofrenia. No obstante, los fármacos desarrollados hasta la fecha no son completamente efectivos y con frecuencia dan lugar a efectos secundarios o su efectividad disminuye con el tiempo.

La ausencia de gen PRMT5 en C. elegans hacía que los gusanos tuvieran una mayor sensibilidad olfativa y escaparan rapidamente de los aromas repulsivos, fenotipo muy similar al obtenido al alterar la señalización mediada por la dopamina. Imagen: Jordan Wood, Universidad de Buffalo.

La ausencia de gen PRMT5 en C. elegans hacía que los gusanos tuvieran una mayor sensibilidad olfativa y escaparan rapidamente de los aromas repulsivos, fenotipo muy similar al obtenido al alterar la señalización mediada por la dopamina. En la imagen las neuronas dopaminérgicas aparecen en rojo. Imagen: Jordan Wood, Universidad de Buffalo.

A través de diferentes experimentos, el equipo encontró que el gen ausente en los gusanos es el responsable de producir la enzima PRMT-5 (protein arginine methyl-transferase 5), la cual modifica bioquímicamente un tipo de receptor de la dopamina mediante la adición de grupos metilo en posiciones específicas de la proteína. Las evidencias obtenidas por los investigadores apuntan a que la metilación del aminoácido arginina en dichas posiciones promueve la señalización de los receptores de dopamina, a través de un mecanismo conservado a lo largo de la evolución. Y lo que es más, la metilación como forma de regulación de los receptores de la familia GPCR, a la que pertenecen los receptores de la dopamina, podría estar más extendida de lo esperado, ya que cientos de estos receptores presentan predicciones para sitios de metilación.

Los resultados del trabajo revelan un nuevo mecanismo – la metilación de la arginina – de regulación de la señalización de la dopamina, uno de los métodos por los que las neuronas se comunican entre sí. Al mismo tiempo, contribuyen al desarrollo de nuevas aproximaciones terapéuticas para algunas enfermedades comunes de la especie humana. “Una de las cosas interesantes que observamos en nuestro estudio fue que la señalización de la dopamina se debilitaba, pero no se interrumpía completamente,” comenta Michael Yu, profesor en la Universidad de Buffalo codirector del trabajo. “Muchos tratamientos resultan en una aproximación de todo o nada: o tienes algo o no. Pero con la metilación de la arginina podríamos ser capaces de tomar una aproximación más suave y ajustar la potencia de la ruta de señalización.”

“Desde el punto de vista farmacéutico, la modulación es buena porque podría reducir los efectos secundarios,” indica Denise Ferkey, profesora en la Universidad de Buffalo y codirectora del trabajo.

Además, a nivel profesional, el trabajo demuestra la importancia de la curiosidad y perseverancia de los investigadores en la determinación de las bases biológicas de la salud y enfermedad. “Nuestro estudio es una gran victoria para la investigación en ciencia básica,” celebra Ferkey. “Vimos este curioso fenotipo – este gusano mutante con su sentido del olfato aumentado – y lo recordamos de experimentos previos en los que tratábamos algo completamente diferente.“ “Nuestra historia muestra por qué es tan importante para la sociedad el apoyo a la investigación en ciencia básica,” concluye Yu.

Referencia: Likhite N, et al. The protein arginine methyltransferase PRMT5 promotes D2-like dopamine receptor signaling. Sci Signal. 2015 Nov 10;8(402):ra115. doi: 10.1126/scisignal.aad0872.

Fuente: How a mutant worm’s reaction to a foul smell could lead to new treatment avenues for disease http://www.buffalo.edu/news/releases/2015/11/021.html

 

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