La isoforma citoplasmática de Rbfox1 regula genes sinápticos y relacionados con el autismo

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Proteína Rbfox en el citoplasma de la célula. Imagen: laboratorio de Kelsey Martin, director del trabajo.

Proteína Rbfox (en rojo) en el citoplasma de la célula. Imagen: laboratorio de Kelsey Martin, director del trabajo (UCLA).

Identificar qué genes están alterados en una enfermedad genética, constituye el primer paso hacia el desarrollo de un tratamiento o cura. El siguiente paso es determinar la función del gen y cómo su alteración da lugar a la enfermedad.

Un equipo de la Universidad de California Los Angeles (UCLA) ha dado un paso importante en el estudio de los componentes genéticos que intervienen en los trastornos del espectro autista al revelar una nueva función para una proteína implicada en la maduración de los ARNs mensajeros.

En los últimos años, diferentes estudios habían apuntado al gen RBFOX1, como un gen candidato para el trastorno del espectro autista. RBFOX1 codifica para una proteína de unión al ARN con dos isoformas diferentes, una localizada en el núcleo y otra en el citoplasma de la célula. Los investigadores sabían que la isoforma de RBFOX1 del núcleo participaba en el procesado del ARN mensajero en las células nerviosas, controlando qué exones se incluyen en el ARN y se traducirán en proteína. Sin embargo, aunque había algunas evidencias de que la isoforma localizada en el citoplasma podía tener capacidad para regular también los ARNs mensajeros, esta cuestión no se había evaluado.

Para investigar la función de la isoforma citoplasmática, el equipo inactivó las dos isoformas en neuronas de ratón y llevó a cabo experimentos para intentar rescatar la función con las dos isoformas por separado. Tras añadir proteína Rbfox1 nuclear a las neuronas, los investigadores observaron que se rescataban los cambios producidos en el procesado de los ARNs mensajeros. Sin embargo, era al añadir únicamente la isoforma citoplasmática cuando lo que se rescataba eran los cambios en los niveles de mensajero, lo que en definitiva se traduce en más o menor proteína producida. A través de diferentes análisis, el equipo determinó que la isoforma citoplasmática de Rbfox1 se une al extremo 3’UTR de los ARNs mensajeros y favorece su concentración y traducción en el citoplasma. Concretamente, esta isoforma aumenta la expresión de genes que intervienen en la actividad sináptica necesaria para la comunicación entre las células nerviosas y genes relacionados con el autismo.

El trabajo muestra la importancia del metabolismo del ARN en núcleo y citoplasma para la correcta función celular y desarrollo cerebral. Imagen cortesía de Marta Yerca.

El trabajo muestra la importancia del metabolismo del ARN en núcleo y citoplasma para la correcta función celular y desarrollo cerebral. Imagen cortesía de Marta Yerca.

“Los científicos solían pensar que Rbfox1 funcionaba principalmente en el núcleo, para permitir a los genes producir múltiples proteínas,” indica Ji-Ann Lee, primera firmante del trabajo. “Nos sorprendió ver que Rbfox1 controla también más de 100 genes en el citoplasma. La mayoría de estos genes codifica para proteínas críticas para el desarrollo del cerebro y han sido asociados al riesgo a presentar autismo.”

Los resultados del trabajo revelan una compleja red de genes regulados por las dos isoformas de Rbfox1 y muestran la importancia del metabolismo del ARN en núcleo y citoplasma para la correcta función celular y desarrollo cerebral. Además, proporcionan un marco para la identificación y caracterización de nuevas dianas de tratamiento para los trastornos del espectro autista.

“Este es un descubrimiento fundamental que tiene implicaciones significativas para el tratamiento,” manifiesta Daniel Geschwing, decano interino y profesor en la Facultad David Geffen de Medicina en la UCLA. “Debido a que tantos genes están ligados al riesgo a desarrollar autismo, la identificación de rutas comunes en las que se superponen estos genes simplificará en gran manera nuestra capacidad para desarrollar nuevos tratamientos.”

Referencia: Lee JA, et al. Cytoplasmic Rbfox1 Regulates the Expression of Synaptic and Autism-Related Genes. Neuron. 2016 Jan 6;89(1):113-28. doi: 10.1016/j.neuron.2015.11.025.

Fuente: Untapped region in brain cell offers goldmine of drug targets for new autism treatments. http://newsroom.ucla.edu/releases/untapped-region-in-brain-cell-offers-goldmine-of-drug-targets-for-new-autism-treatments

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