Origen celular del ADN libre en sangre por Huella Molecular

Huellas moleculares en el ADN libre en sangre informan sobre su origen celular

Amparo Tolosa, Genética Médica News

Algunos  fragmentos de ADN libre circulan por la sangre unidos todavía a proteínas de unión al ADN como las histonas, formando los conocidos nucleosomas. Imagen: Estructura molecular de un nucleosoma.

Algunos fragmentos de ADN libre circulan por la sangre unidos todavía a proteínas de unión al ADN como las histonas, formando los conocidos nucleosomas. Estudiar la disposición de los nucleosomas podría revelar el origen celular del ADN circulante. Imagen: Estructura molecular de un nucleosoma.

A lo largo del último año, numerosos estudios han evaluado la utilización del ADN tumoral circulante en el diagnóstico y pronóstico del cáncer, bajo las conocidas biopsias líquidas. Un nuevo estudio, dirigido por investigadores de la Universidad de Washington y el Howard Hughes Institute, podría abrir el camino hacia su utilización en otros tipos de condiciones clínicas, al identificar marcas en el ADN libre asociadas a su origen celular y tisular.

Diferentes evidencias apuntan a que el ADN libre presente en los diferentes fluidos del organismo procede de las células en apoptosis o muerte celular. Parte de este ADN no está completamente degradado y algunos fragmentos de ADN libre circulan unidos todavía a proteínas de unión al ADN como las histonas, formando los conocidos nucleosomas (las unidades básicas de la cromatina) o a factores de transcripción. Teniendo en cuenta estos datos, así como el hecho de que el posicionamiento y espaciado de los nucleosomas en el genoma está relacionado con la expresión génica y varía según el tipo celular, los investigadores hipotetizaron que los patrones de fragmentación observados en el ADN circulante de un individuo podrían contener información sobre las células de las que derivaban y permitir determinar su origen.

Para comprobar la hipótesis, el equipo llevo a cabo secuenciación profunda – tipo de secuenciación en la que se obtienen múltiples lecturas de cada posición del ADN y permite detectar variación genética de muy baja frecuencia- del ADN libre circulante obtenido del plasma sanguíneo. A continuación, a partir de los patrones de fragmentación del ADN libre, los investigadores generaron mapas de ocupación de los nucleosomas en el genoma, encontrando que las posiciones de los nucleosomas correlacionan con la estructura génica y la expresión de las células, primera prueba de que podrían informar sobre el origen celular.

En personas sanas, se estima que el ADN circulante libre deriva principalmente de los linajes mieloide y linfoide, que dan lugar a las células sanguíneas, sin embargo, en presencia de algunas condiciones médicas o fisiológicas puede existir contribución de otros tejidos. Los investigadores analizaron el posicionamiento de los nucleosomas en el plasma sanguíneo de personas sanas y de personas en estado avanzado de cáncer. En el caso de las primeras, la distribución y localización de los nucleosomas correlacionaba con rasgos de las líneas linfoide y mieloide. En el caso de las muestras de pacientes con cáncer, el equipo detectó contribución de otros tejidos celulares. No obstante la heterogeneidad de las muestras impidió llevar a cabo un análisis más preciso.

La utilización de biopsias líquidas podría extenderse más allá del ámbito del cáncer. Imagen: John Crawford (Photographer)

La utilización de biopsias líquidas podría extenderse más allá del ámbito del cáncer y permitir determinar el origen celular del ADN liberado al torrente sanguíneo u otros fluidos como consecuencia de procesos de muerte celular. Imagen: John Crawford (Photographer)

Los investigadores señalan que existen numerosas condiciones para las que podría resultar interesante obtener los perfiles de distribución de nucleosomas y factores de transcripción para utilizarlos como marcadores de daño celular. Es el caso del infarto de miocardio o los desórdenes inmunes, en los que aumentan los niveles de ADN circulante libre.

La aproximación presenta como ventaja que no está basada en diferencias en la secuencia del ADN entre las células cuyo material hereditario es liberado al torrente sanguíneo tras su degradación, como ocurre en el cáncer, donde se diferencia entre el ADN de las células tumorales y el ADN de las células sanas, o en los casos de trasplantes, cuando se compara el ADN del donante con el del recipiente.

“En la medida que la composición del ADN libre fetal se ve impactado por la muerte celular resultado de un cáncer, daño agudo o crónico u otras condiciones, este método podría expandir sustancialmente el rango de escenarios clínicos en los que las secuencias de ADN libre circulante pueden ser consideradas como biomarcadores útiles,” concluyen los autores.

Referencia: Snyder MW, et al. Cell-free DNA Comprises an In Vivo Nucleosome Footprint that Informs Its Tissues-Of-Origin. Cell. 2016 Jan 14;164(1-2):57-68. doi: 10.1016/j.cell.2015.11.050.

 

 

 

 

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