Nuevos marcadores moleculares para tumores de cabeza y cuello

Susana Llanos 1, Manuel Serrano 1

1 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Madrid, Spain

 

La proteína p21 es un inhibidor de las quinasas dependientes de ciclinas (CDKs) que gobiernan la progresión del ciclo celular en células eucariotas y, por lo tanto, su actividad bloquea la división celular. Aunque los niveles de p21 están regulados principalmente por el gen supresor de tumores p53, se han descrito otros mecanismos que regulan esta proteína a nivel transcripcional y post-transcripcional. Nuestro trabajo de investigación, publicado recientemente en la revista Nature Communications (Llanos et al., 2016), describe un nuevo mecanismo de regulación de p21 por la ruta celular de mTOR, la cual promueve procesos anabólicos en respuesta a estímulos ambientales. Por otra parte, gracias a la valiosa colaboración de Juana María Pedrero y Juan Pablo Rodrigo, ambos miembros del Departamento de Otorrinolaringología del Hospital Universitario Central de Asturias y del IUOPA-Universidad de Oviedo, hemos encontrado que esta ruta molecular cobra especial relevancia en tumores de cabeza y cuello y que podría contribuir a predecir la supervivencia de los pacientes de esta enfermedad y a la elección de las opciones terapéuticas más adecuadas para su tratamiento.

Biopsia de un tumor de cabeza y cuello en el que se observa la expresión de p21 (marrón) y de la proteína S6 fosforilada (rojo). La fosforilación de S6 depende indirectamente de mTOR por lo que se utiliza como indicador de la actividad de este enzima. Imagen cortesía de Susana Llanos, CNIO.

Un estudio del CNIO identifica marcadores moleculares para estratificar y definir el tratamiento más adecuado en los tumores de cabeza y cuello. En la imagen se muestra una biopsia de un tumor de cabeza y cuello en el que se observa la expresión de p21 (marrón) y de la proteína S6 fosforilada (rojo). La fosforilación de S6 depende indirectamente de mTOR por lo que se utiliza como indicador de la actividad de este enzima. Imagen cortesía de Susana Llanos, CNIO.

Nuestro grupo de investigación en el CNIO, desveló que la quinasa mTOR, contribuye indirectamente a la estabilización de p21 y consecuentemente, al incremento de sus niveles celulares. En tumores de cabeza y cuello, en los cuales son frecuentes tanto las mutaciones que inactivan p53 como las que hiperactivan mTOR, este mecanismo parece ser el principal responsable de los niveles celulares de p21.

El análisis de más de 270 biopsias de pacientes con cáncer de cabeza y cuello, llevado a cabo por nuestros colaboradores Juana María Pedrero y Juan Pablo Rodrigo, puso de manifiesto que no existe correlación alguna entre la expresión de p21 y la funcionalidad de p53 en estos tumores, pero que sin embargo, hay una elevada coincidencia entre los niveles de p21 y la actividad de mTOR. Esto implica que la expresión de p21 en los cánceres de cabeza y cuello está directamente conectada a la actividad de esta quinasa. Esta regulación se asocia con una mayor supervivencia de los pacientes, en especial en aquellos sin metástasis en el momento del diagnóstico, es decir, con estadios menos avanzados de la enfermedad. De momento desconocemos cuál es la razón detrás del pronóstico favorable de los tumores positivos para ambos marcadores. Sin embargo, hemos observado que la expresión de p21 no afecta a la proliferación celular en este tipo de cáncer. Por otra parte, es sabido que p21 participa en otros procesos celulares tales como la apoptosis y la diferenciación celular, los cuales podrían afectar a la progresión tumoral.

Biopsia de un tumor de cabeza y cuello en el que se observa la expresión de p21 (marrón) y de la proteína S6 fosforilada (rojo). La fosforilación de S6 depende indirectamente de mTOR por lo que se utiliza como indicador de la actividad de este enzima. Imagen cortesía de Susana Llanos, CNIO.

Biopsia de un tumor de cabeza y cuello en el que se observa la expresión de p21 (marrón) y de la proteína S6 fosforilada (rojo). La fosforilación de S6 depende indirectamente de mTOR por lo que se utiliza como indicador de la actividad de este enzima. Imagen cortesía de Susana Llanos, CNIO.

Los cánceres de cabeza y cuello engloban un grupo muy heterogéneo de tumores localizados en la cavidad oral, faringe y laringe. Sólo en España se diagnostican entre 12.000 y 14.000 nuevos casos cada año. A pesar de los avances terapéuticos, la supervivencia de los pacientes con esta patología apenas ha mejorado en las últimas décadas. Puesto que aproximadamente la mitad de estos tumores muestran elevados niveles de p21 y activación de mTOR, el análisis de estos marcadores moleculares en biopsias de pacientes permitiría la clasificación de los pacientes en dos grupos. Esta estratificación no sólo puede contribuir a predecir evolución de la enfermedad sino que podría ayudar a la adecuación de los tratamientos clínicos.

Referencia: Llanos S, et al. Stabilization of p21 by mTORC1/4E-BP1 predicts clinical outcome of head and neck cancers. Nat. Commun. 2016 Feb 2;7:10438. doi: 10.1038/ncomms10438.

 

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