Cómo variantes genéticas del gen NUDT15 provocan reacción tóxica a la quimioterapia

Amparo Tolosa, Genética Médica News

Estructura molecular de la tiopurina metiltransferasa. Imagen: Jawahar Swaminathan y personal MSD, European Bioinformatics Institute.

Estructura molecular de la tiopurina metiltransferasa, proteína con polimorfismos que predispionen a la toxicidad hematopoyética asociada al tratamiento con tiopurinas. Imagen: Jawahar Swaminathan y personal MSD, European Bioinformatics Institute.

Un estudio del St.Jude Children’s Research Hospital acaba de describir cómo ciertas variaciones en el gen NUDT15 influyen en el desarrollo de reacciones tóxicas a las tiopurinas, fármacos con funciones inmunosupresoras y actividad contra el cáncer.

Las tiopurinas son utilizadas de forma común en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda y desórdenes autoinmunes como la enfermedad de Crohn o la artritis reumatoide. Sin embargo, la aparición de reacciones tóxicas a las mismas provoca la discontinuidad en las terapias, lo que puede llevar al retorno de la enfermedad y sus nefastas consecuencias. La acción de las tiopurinas sobre las células tumorales, en las que provoca la muerte, es fruto de la competición entre las diferentes rutas de activación e inactivación en las que participa, cuyos componentes proteicos pueden verse afectados por variaciones en sus genes. Este es el caso, por ejemplo, del gen que codifica para la tiopurina metiltransferasa (TPMT), que presenta polimorfismos que afectan a su actividad y pueden predisponer a la toxicidad hematopoyética asociada al tratamiento con tiopurinas.

La variabilidad genética en TPMT no es suficiente para explicar todos los casos de toxicidad provocada por la terapia con tiopurinas, lo que ha llevado a los investigadores a realizar nuevas búsquedas genómicas de genes implicados con este rasgo, con el objetivo de poder desarrollar tratamientos personalizados para la tolerancia de cada paciente a este fármaco. Una de estas búsquedas había revelado una variante en el gen NUDT15 asociada a la mielosupresión en niños con leucemia linfoblástica aguda y pacientes con enfermedades inflamatorias del intestino. NUDT15 codifica para una proteína que se piensa que previene la incorporación de los metabolitos activos de las tiopurinas al ADN, y por tanto impide la acción citotóxica de las tiopurinas en las células diana sobre las que actúa. Sin embargo, se desconocía cómo actúa exactamente sobre el metabolismo de las tiopurinas o cómo su variabilidad, la presencia de diferentes isoformas, podía estar relacionada con la toxicidad asociada a este fármaco.

En el nuevo trabajo, los investigadores secuenciaron y analizaron el gen NUDT15 en 270 niños con leucemia linfocítica aguda en tratamiento con tiopurinas, con el objetivo de identificar polimorfismos que afectaran la actividad del gen en relación a la aparición de una reacción tóxica en los pacientes. El análisis reveló 4 variantes genéticas en región codificante que reducen significativamente –entre un 74.4 y un 100 por ciento – la actividad de la proteína NUDT15. Estas variantes confieren a sus portadores una sensibilidad muy elevada a las tiopurinas, de manera que aquellas personas que las presentan en homocigosis – es decir, que sus dos copias del gen NUDT15 confieren sensibilidad –son capaces de tolerar menos del 10% de la dosis estándar del fármaco.

La nutrigenómica estudia cómo la composición genética de un individuo influye en su respuesta a los nutrientes y componentes de los alimentos que ingiere, así como en qué medida los alimentos pueden influir en la expresión génica.Imagen: MedigenePress S.L.

Los resultados del tbajo sugieren utilizar la variación en el gen NUDT15 para individualizar las terapias con tiopurinas.Imagen: MedigenePress S.L.

Mediante experimentos funcionales, los investigadores determinaron que NUDT15 inactiva los metabolitos de las tiopurinas y disminuye su acción tóxica para la célula. Además, el análisis de las células de leucemia de 285 niños recién diagnosticados con leucemia linfoblástica aguda mostró que aquellas con alelos de NUDT15 que disminuían la actividad de la proteína, producían un exceso de metabolitos activos a partir de las tiopurinas, lo que aumentaba la toxicidad del fármaco.

Los resultados del trabajo sugieren que la reducción de la dosis de tiopurinas en aquellos pacientes con variantes de NUDT15 menos activas, y por tanto, con mayor sensibilidad al fármaco, podría contribuir a reducir la toxicidad del tratamiento. Por esta razón, plantean como estrategia utilizar la información genética de NUDT15 para individualizar las terapias con tiopurinas.

“Este estudio es clave para el desarrollo de terapias personalizadas y más efectivas con tiopurinas porque proporciona una clara explicación de cómo la variación en el gen NUDT15 cambian el metabolismo del fármaco y provocan toxicidad en los pacientes,” manifiesta Jun J Yang, miembro del Departamento de Ciencias Farmacéuticas del St Jude’s Hospital. “Estamos planeando estudios clínicos para trasladar estos resultados desde el laboratorio a la clínica con la esperanza de guiar la terapia individualizada en el futuro.” El investigador resalta que será posible rastrear las variantes de NUDT15 y potencialmente planear la dosis de mercaptopurina según el genotipo de cada paciente antes de que empiece la terapia, lo que podría permitir evitar la toxicidad sin comprometer la efectividad del tratamiento.

Aunque la pérdida de función de la proteína mostró asociación con la intolerancia al fármaco en tres cohortes de pacientes diferentes, de Guatemala, Singapur y Japón, la relación mostró algunas diferencias entre las tres poblaciones, siendo mayor en el grupo de pacientes de Singapur y menor en el de Guatemala, lo que hace pensar a los investigadores que existan más variantes implicadas. Dentro de las diferencias poblacionales, los resultados obtenidos resultan especialmente relevantes para las personas de origen asiático, en las que la variación observada en el gen NUDT15 es elevada y constituye la causa genética principal de toxicidad a las tiopurinas.

“Mientras que era un hecho clínico reconocido que los pacientes de ascendencia asiática a menudo no pueden tolerar las dosis de mercaptopurinas utilizadas de forma común en Estados Unidos y Europa, la base farmacológica era desconocida,” comenta Ching Hon-Pui, catedrático de oncología en en el St Jude’s Hospital. “Este emocionante estudio rompe una barrera crítica para perfeccionar la utilización de este importante fármaco y probablemente ayudará a implementar aproximaciones de medicina de precisión para mejorar la calidad del cuidado de los niños con leucemia linfocítica aguda.”

Los resultados del trabajo no son relevantes únicamente para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda, sino que también podrían ser de gran utilidad para personalizar los tratamientos con tiopurinas de otras condiciones patológicas como la enfermedad de Crohn o las enfermedades inflamatorias del intestino.

Por último, los resultado obtenidos respecto a NUDT15 abren una nueva vía de estudio farmacogenético, ya que pertenece a una familia de enzimas que intervienen en el metabolismo de otros fármacos similares a las tiopurinas ya utilizados en el tratamiento de diversas enfermedades. Los investigadores señalan que la identificación de variantes farmacogenéticas de los genes de la familia NUDT podría tener una amplia relevancia clínica.

Referencia: Moriyama T, et al. NUDT15 polymorphisms alter thiopurine metabolism and hematopoietic toxicity. Nat Genet. 2016. Doi: 10.1038/ng.3508

Fuente: Discovery lays the foundation to expand personalized chemotherapy for leukemia patient.https://www.stjude.org/media-resources/news-releases/2016-medicine-science-news/discovery-lays-foundation-to-expand-personalized-chemotherapy-for-leukemia-patients.html

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