Genes con tendencia a sufrir roturas en células madre neurales

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Neurona madura. Imagen: Shelley Halpain, UC San Diego.

Las células nerviosas contienen a menudo reorganizaciones en su genoma, no necesariamente perjudiciales para su funcionamiento. Imagen: Shelley Halpain, UC San Diego.

Un equipo de investigadores del Howard Hughes Medical Institute ha identificado en las células madre neurales un conjunto de genes con tendencia a sufrir roturas en la doble cadena de su ADN, característica que podría contribuir a la diversidad funcional de las neuronas, así como promover la aparición de enfermedades.

La reparación no homóloga de roturas en la doble cadena de ADN, aquella que no depende de la existencia de un fragmento de cromosoma que utilizar como molde al reparar el ADN, es un proceso necesario para el correcto desarrollo neural y la transformación de las células madre progenitoras neurales en células diferenciadas. En su ausencia, la acumulación de daños en el ADN puede afectar el funcionamiento de la célula, ocasionar su muerte o favorecer su crecimiento incontrolado convertida en célula tumoral.

Sin embargo, las roturas en el ADN no siempre son perjudiciales. En el caso de ciertos tipos celulares del sistema inmune, la reorganización del material hereditario contribuye a generar la variabilidad de anticuerpos necesarios para crear una respuesta adecuada a patógenos y otros agentes infecciosos. Las células nerviosas contienen con frecuencia reorganizaciones en su genoma, las cuales, se piensa que proporcionan diversidad neuronal y aumentan la variabilidad celular. Si estos cambios se producen en las células madre neurales, pueden ser transmitidos a las células hijas. Sin embargo, hasta el momento se desconocía si las roturas en el ADN se producían en posiciones específicas del genoma o qué efectos podían tener sobre la célula.

Cuando el ADN se fragmenta en una célula los extremos generados pueden unirse de nuevo entre sí o a un fragmento de ADN diferente en el mismo cromosoma o en otro, generándose así nuevas reorganizaciones genómicas. Los investigadores aprovecharon esta característica y utilizaron una aproximación denominada HTGTS (secuenciación masiva de traslocaciones en el genoma completo, en sus siglas en inglés) para mapear de forma precisa los puntos de rotura en la doble cadena de ADN en las células nerviosas. Este método genera puntos de rotura en localizaciones concretas del genoma y utiliza los extremos de ADN como cebo para capturar otros extremos generados de forma natural. Posteriormente secuenciando el extremo conocido se llega a capturar el producido en la célula.

Transcripción, producción de ARN mensajero. Imagen cortesía de Marta Yerca.

Las células madre neurales sufren reorganizaciones genómicas recurrentes que afectan a 27 regiones génicas. Los investigadores sugieren que las roturas se producen debido a que la maquinaria encargada de replicar estos genes interfiere con la responsable de su expresión.  Transcripción, producción de ARN mensajero, imagen cortesía de Marta Yerca.

De este modo, el equipo encontró que las células madre neurales y células progenitoras sufren de forma recurrente reorganizaciones genómicas que afectan a 27 regiones cromosómicas concretas. Sorprendentemente, a pesar de la pequeña proporción del genoma que contiene genes que codifican para proteínas (alrededor de un 2 por ciento), las 27 regiones encontradas correspondían a regiones génicas. Además, la mayor parte de estos genes estaban relacionados con la adhesión celular entre neuronas o la regulación de la función y formación de las sinapsis, las uniones entre las neuronas que permiten la comunicación entre ellas.

Por último, los genes identificados son genes relacionados con diferentes desórdenes psiquiátricos o del neurodesarrollo, como los trastornos del espectro autista, la esquizofrenia, el desorden bipolar o la discapacidad intelectual. Algunos de ellos también están alterados en algunos tipos de cáncer como el glioblastoma o el cáncer de próstata.

Los mecanismos por los que aumenta la inestabilidad genómica en las 27 regiones génicas identificadas continúan sin conocerse de forma exacta. No obstante, el equipo propone que por sus características los genes con mayor frecuencia de roturas en el ADN son genes que se copian de forma tardía en el ciclo celular, lo que lleva a que la maquinaria responsable de su replicación pueda colisionar con aquella responsable de su expresión, aumentando la predisposición a que se produzcan roturas en el ADN.

Los investigadores plantean que los genes identificados contribuyen a generar diversidad celular y por tanto afectan a la fisiología neural o predisponen a desórdenes del neurodesarrollo. El siguiente paso del equipo será analizar los diferentes puntos de rotura y evaluar cómo pueden cambiar la función de las neuronas.

Referencia: Wei PC et al. Long Neural Genes Harbor Recurrent DNA Break Clusters in Neural Stem/Progenitor Cells. Cell. 2016. Doi: 10.1016/j.cell.2015.12.039

Fuente: Breakable Genes May Promote Disease and Brain Cell Diversity. https://www.hhmi.org/news/breakable-genes-may-promote-disease-and-brain-cell-diversity

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