Una proteína asociada con el autismo implicada en el desarrollo de la corteza cerebral

Carlos G. Perez-Garcia

The Salk Institute

 

El desarrollo cerebral es un proceso estrictamente regulado por nuestro código genético, donde múltiples vías de señalización cooperan para establecer una red neuronal compleja que conecta diferentes estructuras cerebrales. Defectos en cualquiera de estos genes puede dar lugar a graves enfermedades mentales, en particular los llamados “trastornos del neurodesarrollo” entre los que se encuentran el autismo, los trastornos bipolares o la esquizofrenia.

Múltiples estudios de investigación han implicado genes que juegan un papel crucial en el desarrollo cerebral con la aparición de estos trastornos del neurodesarrollo. La acumulación de defectos durante el desarrollo cerebral sería una posible causa de estos trastornos neuronales en el adulto, incluso antes de que algún síntoma clínico de la enfermedad sea detectable. Desafortunadamente, existe un vacío científico entre los desencadenantes de estas enfermedades durante el desarrollo cerebral y los primeros indicios de la enfermedad en la adolescencia o en el adulto.

El estudio del genoma humano, junto con estudios poblacionales en familias con susceptibilidad de desarrollar alguno de estos trastornos del neurodesarrollo, han sacado a la luz multitud de genes candidatos como DISC1, ErbB4, Reelin, NRG1 o MDGA1. La mayoría de estos genes juegan un papel crítico en el desarrollo del cerebro humano participando en múltiples funciones como la migración de neuronas, la diferenciación de los derivados gliales, formación de mielina, desarrollo y plasticidad sináptica, entre otros; funciones que en mayor o menor medida están afectadas en la mayoría de estos trastornos del neurodesarrollo.

La corteza cerebral es el centro de la percepción, la imaginación, el pensamiento, el juicio y la decisión en humanos. La corteza cerebral en mamíferos está formada por seis capas (1-6), y su formación es vital para una correcta comunicación entre los distintos centros cerebrales. La formación de estas capas sigue un gradiente temporal y espacial, donde las capas bajas de la corteza (5-6) se forman antes que las capas altas (2-3). Las neuronas corticales se generan en dos centros proliferativos, uno temprano llamado la zona ventricular que genera las neuronas de las capas bajas, y una segunda capa germinal formada a partir de la zona ventricular, llamada zona subventricular, que mayoritariamente genera neuronas para las capas altas, pero se ha demostrado que en menor medida contribuye a todas las capas corticales.

MDGA1 es una proteína perteneciente al grupo de las IgCAM, que participa en varias funciones de adhesión celular y migración neuronal. Su expresión está restringida al sistema nervioso central. Recientemente, MDGA1 ha adquirido gran relevancia científica por su implicación en determinados desordenes neurológicos, con polimorfismos genéticos y deleciones que dan lugar a proteínas truncadas y no funcionales que están altamente correlacionadas con determinados trastornos del neurodesarrollo, en particular el autismo. Conjuntamente, se ha demostrado que MDGA1 participa en la formación de sinapsis actuando como un inhibidor selectivo de la formación de sinapsis inhibitorias.

Nuestro estudio demuestra por primera vez una función de MDGA1 durante el desarrollo de la corteza cerebral. En este estudio, observamos que MDGA1 se expresa en las neuronas de la corteza cerebral, pero también se expresa en las células progenitoras que dan lugar a estas neuronas, llamadas progenitores basales o intermedios. Usando técnicas in vitro e in vivo, observamos que MDGA1 se expresa en la membrana celular formando interacciones directas con otras proteínas de membrana (Connexin43) conocidas como “gap junctions” que permiten la comunicación entre células progenitoras. Para este estudio, desarrollamos un ratón mutante condicional en el cual desactivamos el gen MDGA1 en progenitores neuronales que expresan Nestin, lo que nos ha permitido desenmascarar una función desconocida de MDGA1, crítica para el desarrollo y la viabilidad de la corteza. La inactivación del gen MDGA1 en progenitores neuronales da lugar a una total ausencia de la proteína en las zonas germinativas.

La proteína MDGA1 (en rojo) se localiza en regiones del cerebro en las que se producen nuevas neuronas (verde). Imagen cortesía de Carlos Pérez-García y el Salk Institute.

El estudio demuestra por primera vez el papel de la proteína MDGA1 en el desarrollo cerebral. En la imagen se muestra la presencia de la proteína MDGA1 (en rojo)  en regiones del cerebro donde se producen nuevas neuronas (en verde). Imagen cortesía de Carlos Pérez-García y The Salk Institute.

En la zona subventricular, las células progenitores basales se encuentran unidas muy estrechamente a través de MDGA1 y otras proteínas de membrana, lo que permite la comunicación entre las células progenitoras. Esta interacción es crítica para que las células progenitoras puedan dividirse y generar neuronas. Así, cuando eliminamos MDGA1 de las células progenitoras, observamos como las progenitoras basales son incapaces de mantener esta estrecha interacción con células adyacentes, y migran anómalamente de los nichos germinativos a las capas altas de la corteza donde persisten en un estado de inactividad (quiescente), para posteriormente desaparecer por muerte celular. Esto tiene consecuencias directas en el linaje neuronal, dando lugar a una reducción en la producción de neuronas del 50%, en paralelo a una disminución del tamaño y densidad celular de las capas corticales y nichos germinativos. Esta reducción neuronal compromete enormemente la funcionalidad de la corteza cerebral para comunicarse con otras áreas del cerebro y puede desencadenar la aparición de enfermedades neurológicas como los trastornos del neurodesarrollo, algunos de los cuales ya han sido asociados a mutaciones especificas en los genes humanos para MDGA.

El presente estudio establece un vínculo directo entre un gen asociado con los trastornos del neurodesarrollo en humanos y su función durante el desarrollo de la corteza cerebral, estableciendo un marco causa-efecto sobre las posibles implicaciones de genes involucrados en el desarrollo del cerebro como posibles desencadenantes de algunas enfermedades neurológicas.

Referencia: Perez-Garcia CG, O’Leary DD. Formation of the Cortical Subventricular Zone Requires MDGA1-Mediated Aggregation of Basal Progenitors. Cell Rep. 2016 Jan 26;14(3):560-71. doi: 10.1016/j.celrep.2015.12.066 (This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/))

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1 Response

  1. cristina dice:

    Teoria no se si comprobada,El Pancreas normalmente segrega pequeñas cantidades de una hormona la SECRETINA.se establecio que en los chicos con el sindrome Austista ,esta glandula no la segrega…investigar.

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