Variabilidad genética en la región 5q33.3 y resistencia a la tuberculosis

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Mycobacterium tuberculosis. Imagen: Centro de Control y Prevención de Enfermedades. Instituto Nacional de Salud. EE.UU.

Un estudio identifica una región cromosómica asociada a la resistencia a la tuberculosis. Mycobacterium tuberculosis. Imagen: Centro de Control y Prevención de Enfermedades. Instituto Nacional de Salud. EE.UU.

La tuberculosis, enfermedad infecciosa causada por la bacteria Mycobacterium tuberculosis, constituye una de las principales causas de mortalidad en todo el mundo.  Sólo en 2014, casi 10 millones de personas enfermaron de tuberculosis y 1.5 murieron por la enfermedad, indicaba el informe de la Organización Mundial de la Salud publicado en 2015.

Ante la infección con la bacteria Mycobacterium tuberculosis no todas las personas desarrollan la tuberculosis. Por ejemplo, las personas con un sistema inmune debilitado tienen un mayor riesgo a desarrollar tuberculosis. Entre ellas, un grupo especialmente susceptible son los pacientes con el virus de la Inmunodeficiencia Humana  (VIH), para los que la tuberculosis supone la principal causa de muerte.

Un reciente estudio, publicado en el American Journal of Human Genetics ha comparado la variabilidad genética de los pacientes con VIH que tienen tuberculosis con la de los pacientes que no la manifiestan. Los resultados apuntan a una región cromosómica como asociada al desarrollo y progresión de la tuberculosis y señalan a una ruta molecular como potencial diana para el diseño de terapias para la tuberculosis.

Usualmente, ante una enfermedad compleja infecciosa o no, una aproximación habitual es comparar las diferencias genéticas entre los individuos susceptibles y los que no lo son. Sin embargo, en este caso, se planteó lo contrario, comparar a las personas resistentes con las que no lo son y manifiestan la enfermedad. Los investigadores hipotetizaron que las personas con VIH que no desarrollan tuberculosis a pesar de residir en áreas donde Mycobacterium tuberculosis es endémica, y se encuentran en continua exposición a la bacteria, son personas altamente resistentes a la acción de la bacteria y en ellas la infección no progresa a una forma activa de tuberculosis.

Para confirmar esta hipótesis, e identificar los factores genéticos implicados, el equipo llevó a cabo un estudio de asociación del genoma completo, en el que analizaron variantes genéticas distribuidas por todo el genoma en 267 pacientes con VIH y tuberculosis activa, y 314 pacientes con VIH, en los que a pesar de la exposición a la bacteria, no habían manifestado tuberculosis. Todos los pacientes procedían de Uganda y Tanzania.

Los investigadores encontraron variantes genéticas en una región del  cromosoma 5 fuertemente asociadas a la presencia de tuberculosis en pacientes con VIH. La presencia de una de ellas, por ejemplo, reducía el riesgo a desarrollar tuberculosis en un 63% tras haber sido expuesto a la bacteria. Los polimorfismos identificados se localizaban en una región reguladora cercana al gen IL12B, conocido por su papel en la inmunidad celular frente a bacterias del tipo de Mycobacterium tuberculosis.  “La variación genética que hemos encontrado parece afectar a esta importante proteína por medio de la producción de más interleukina 12 o de una diferente versión de la misma, o quizás la combinación de ambas,” indica Scott M Williams profesor en la Case Western Reserve University School of Medicine.”Pensamos que esta podría ser la razón del mayor nivel de resistencia a la tuberculosis.”

La elevada prevalencia de infecciones conjuntas de VIH y Mycobacterium tuberculosis en algunas regiones africanas, y la existencia de cepas resistentes a antibióticos, hace necesario el desarrollo de terapias dirigidas a este tipo de poblaciones. Estudios previos en modelos en ratón habían evaluado el tratamiento con IL-12 en la progresión de la tuberculosis, con resultados positivos que mostraban una reducción en el avance de la enfermedad. En este contexto, los resultados del estudio de asociación del genoma completo en pacientes con VIH apoyan la idea de que la ruta molecular en la que participa IL-12 pueda utilizarse para el desarrollo de terapias para la tuberculosis.

Además confirman la utilidad de comparar el genoma de personas resistentes a infecciones con el de personas que no lo son para determinar los mecanismos moleculares que intervienen en el proceso de infección y desarrollo de la enfermedad. “Hemos identificado un locus que confiere una fuerte resistencia a la tuberculosis, demostrando que la utilización de fenotipos extremos puede ser una estrategia poderosa para revelar los mecanismos genéticos del hospedador en las enfermedades infecciosas complejas,” concluyen los autores del trabajo. “Esta aproximación reduce el ruido causado por la heterogeneidad genética y fenotípica y permite detectar señales de genes importantes en estudios con menor poder estadístico.”

“Este descubrimiento podría ser el primer paso hacia el desarrollo de nuevos tratamientos para la tuberculosis que podrían ser efectivos en ambos, los individuos con VIH y la población general” indica Williams.

Referencia: Sobota RS, et al. A Locus at 5q33.3 Confers Resistance to Tuberculosis in Highly Susceptible Individuals. Am J Hum Genet. 2016. Doi: 10.1016/j.ajhg.2016.01.015

Fuente: HIV Patients in Africa with a Specific Genetic Variant Have Much Lower Rate of TB. http://casemed.case.edu/newscenter/news-release/newsrelease.cfm?news_id=295

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