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Eliminación del genoma del VIH de linfocitos humanos mediante técnicas de edición del genoma

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

virus del VIH . Imagen: Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas (NIAID). Instituto Nacional de Salud (NIH), EE.UU.

Linfocito infectado por el VIH. Imagen: Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas (NIAID). Instituto Nacional de Salud (NIH), EE.UU.

Un equipo de investigadores de la Universidad Temple ha conseguido eliminar, utilizando la tecnología CRISPR de edición del genoma, el genoma del virus del VIH de linfocitos T CD4 humanos.

Aproximadamente 37 millones de personas están infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana, el VIH. La terapia antiretroviral, recibida por cerca de 16 millones de los infectados, controla los niveles del virus y restaura los linfocitos T CD4+ principal tipo celular afectado por el virus. Sin embargo, no es capaz de eliminar la infección latente, representada por los linfocitos T en los que el genoma del VIH se ha integrado en el genoma humano. Además, si se detiene el uso de los fármacos antivirales, el VIH es reactivado y la infección progresa de nuevo.

Una estrategia para curar de forma definitiva la infección por el VIH sería eliminar completamente el VIH integrado en el genoma de las células diana. Para ello, los investigadores diseñaron técnicas de edición del genoma  basadas en CRISPR que reconocieran secuencias específicas del ADN proviral del VIH. A continuación, introdujeron en una línea celular infectada por el VIH los componentes del sistema CRISPR: ARNs guía complementarios a secuencias del ADN proviral  y una enzima, Cas9, que cortara el ADN en las posiciones marcadas por los ARNs guía, seccionando parte del genoma proviral fuera del genoma humano.  Posteriormente, las roturas en el genoma humano serían reparadas por la propia maquinaria de la célula, dejando cicatrices o mutaciones en el genoma proviral, inactivándolo.

Utilizando esta aproximación, los investigadores no sólo consiguieron eliminar el ADN proviral del VIH en linfocitos CD4+, sino que también inhibieron la infección de HIV en linfocitos T CD4+ en cultivo y suprimieron la replicación del virus en células mononucleadas de sangre periférica obtenidas de pacientes.

A través de la secuenciación del genoma y diferentes análisis bioinformáticos, el equipo comprobó que la utilización del sistema CRISPR para eliminar el ADN proviral es específica y no induce la aparición de otras mutaciones en el genoma humano. La expresión de los genes cercanos a los puntos de integración del genoma del VIH no se vio afectada tras la edición del genoma. Además, no se observó ningún efecto negativo en la viabilidad o proliferación celular, lo que apoya su futura utilización en ensayos clínicos.

“Los resultados son importantes en múltiples niveles,” indica Kamel Khalili, director del Departamento de Neurociencias, y del Centro de Neurovirología de la Universidad Temple. “Demuestran la efectividad de nuestro sistema de edición génica en eliminar el VIH del ADN de los linfocitos T CD4, y, mediante la introducción de mutaciones en el genoma viral, inactivar permanentemente su replicación.” El investigador añade que el trabajo muestra también que el método puede proteger a las células de la reinfección y que la tecnología es segura para las células, sin efectos tóxicos.

El siguiente paso de los investigadores será evaluar el impacto del sistema CRISPR/Cas9 en linfocitos T infectados y tratados con terapia antiretroviral, así como en linfocitos de pacientes con VIH que no han recibido todavía ningún tratamiento o que siguen terapia con antiretrovirales.  De este modo, indican los autores, se podrá determinar si el virus entra en latencia y puede responder a la acción de los componentes del sistema de edición,  en el contexto del principal tratamiento que reciben los pacientes en la actualidad. Otros aspectos en los que se deberá trabajar antes de la implementación de la utilización de técnicas de edición del genoma como estrategia contra el VIH, son la maximización de la eliminación de las secuencias virales y la mejora de los sistemas para introducir los componentes de CRISPR en las células diana.

En resumen, los resultados del trabajo indican que los componentes de los sistemas de edición del genoma pueden ser diseñados para reconocer secuencias específicas del genoma viral y actuar como agentes antivirales en las células infectadas con VIH. Una estrategia similar a la utilizada recientemente para eliminar retrovirus endógenos del genoma del cerdo con el objetivo de abrir el camino hacia los trasplantes de cerdo a humano.

“Estos experimentos no se habían realizado previamente hasta este nivel,” concluye Khalili. “Pero las cuestiones que plantean son críticas y los resultados nos permiten avanzar en esta tecnología.”

Referencia: Kaminski R, et al. Elimination of HIV-1 Genomes from Human T-lymphoid Cells by CRISPR/Cas9 Gene Editing. Sci Rep. 2016 Mar 4;6:22555. doi: 10.1038/srep22555

Fuente: Scientists at Lewis Katz School of Medicine at Temple University Eliminate HIV-1 from Genome of Human T-Cells. http://www.templehealth.org/content/newsroom.htm?page_id=11&minor=1&inCtx5pg=0&inCtx5news_id=1798&inCtx5news=3&site_id=1&inCtx5order_by=S:[start_date]%20desc&major=4&inCtx5view=36

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