Mutaciones en el gen CCNF relacionadas con la esclerosis lateral amiotrófica y demencia frontotemporal

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Célula nerviosa. Imagen: National Institute of Mental Health, NIH, EEUU

La esclerosis lateral amiotrófica se caracteriza por la parálisis muscular progresiva causada por la muerte de ciertas poblaciones de neuronas motoras. Imagen: National Institute of Mental Health, NIH, EEUU

Un estudio de la Universidad Macquarie, Australia, ha identificado una base genética común para la esclerosis lateral amiotrófica y la demencia frontotemporal.

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es un desorden neurodegenerativo progresivo que afecta a las neuronas motoras responsables de controlar la musculatura de parte de nuestro cuerpo. La muerte de las neuronas motoras impide la transmisión de mensajes nerviosos hacia los músculos, lo que hace que éstos se debiliten gradualmente y atrofien, llevando finalmente a su parálisis.

Dos tercios de los casos familiares y un 5% de los casos esporádicos de ELA son producidos por mutaciones en genes ya identificados. Sin embargo, muchos otros factores hereditarios permanecen sin determinar. Además, aproximadamente un 15% de los pacientes con ELA presentan también demencia frontotemporal y en ocasiones ambos desórdenes segregan a través de las mismas familias, lo que hace pensar que ambas patologías comparten ciertos mecanismos moleculares.

Por medio de la combinación de dos aproximaciones genéticas: el análisis de ligamiento (estudio de marcadores genéticos que co-segreguen con la enfermedad) y la secuenciación de genomas en una amplia familia con miembros afectados por ELA y demencia frontotemporal, los investigadores identificaron una mutación en el gen CCNF que segregaba con el desorden.

A continuación, rastrearon la presencia de mutaciones en el gen CCNF en diferentes cohortes de pacientes de otras poblaciones geográficas, encontrando tanto casos familiares como esporádicos producidos por mutaciones en el gen.

CCNF codifica para la proteína ciclina F que cataliza la transferencia de ubiquitina a las proteínas que van a ser degradadas por el proteosoma. Así, CCNF forma parte de un sistema destinado a mantener la homeostasis de proteínas evitando la formación de agregados o precipitados proteicos en las células. El equipo de investigadores observó que la introducción de las variantes genéticas de CCNF asociadas a ELA y demencia frontotemporal en células nerviosas, lleva a la acumulación de proteínas ubiquitiniladas como TDP-43, cuya acumulación es un rasgo patológico característico de ELA que se presenta también en la mayoría de los casos de demencia frontotemporal.

Los investigadores identificaron variantes genéticas potencialmente responsables de las alteraciones funcionales y estructurales de 49 de las familias analizadas. Imagen: Ernesto del Aguila III, National Human Genome Research Institute (https://www.genome.gov).

Los investigadores identificaron mutaciones en el gen CCNF que cosegregaban con la esclerosis lateral amiotrófica en familias afectadas por la enfermedad.Imagen: Ernesto del Aguila III, National Human Genome Research Institute (https://www.genome.gov).

Los resultados del trabajo, apuntan a la existencia de mecanismos comunes para la degeneración neuronal observada en el ELA y la demencia temporal, relacionados con el equilibrio homeostático de las proteínas. “Mientras que sólo un pequeño número de los pacientes con enfermedades de las neuronas motoras o demencia frontotemporal tienen mutaciones en este gen, nuestra investigación apunta a una ruta molecular relacionada con la muerte de los nervios que podría ser común para muchos si no la mayoría de los pacientes,” indica Ian Blair uno de los directores del trabajo.

“Este descubrimiento significa no sólo que podemos entender mejor los mecanismos detrás de la causa de ambas enfermedades, sino que también podemos utilizar esta investigación para replicar la enfermedad en un ambiente de laboratorio para explorar la ocurrencia en la forma hereditaria y la forma esporádica,” manifiesta Kelly Williams, directora del trabajo.

Los investigadores concluyen el trabajo indicando la necesidad de llevar a cabo estudios adicionales, que incluyan modelos animales, para evaluar los mecanismos patológicos relacionados con el equilibro proteico que intervienen en la degeneración de las motoneuronas e identificar dianas del complejo del que forma parte la ciclina F. Estas dianas podrían contribuir a identificar otros genes causales de la ELA y la demencia frontotemporal, así como abrir el camino hacia nuevas terapias para estas enfermedades.

Referencia: Williams KL, et al. CCNF mutations in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia. Nat Commun. 2016 Apr 15;7:11253. doi: 10.1038/ncomms11253.

Fuente: Breakthrough Discovery in cause of motor neurone disease and dementia. http://www.mq.edu.au/newsroom/2016/04/18/breakthrough-discovery-in-cause-of-motor-neurone-disease-and-dementia/

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