Simbiosis metabólica: nuevo mecanismo de resistencia a terapias antiangiogénicas

 

Gabriela Jiménez-Valerio* y Oriol Casanovas

Grupo Angiogénesis Tumoral, ProCURE, Instituto Catalán de Oncología – IDIBELL, 08908 Barcelona, España.

* Correspondencia: galejandra@iconcologia.net

La angiogénesis es un sello consolidado del cáncer (Hanahan y Weinberg, 2011) La alta capacidad proliferativa de las células tumorales requiere del desarrollo de nuevos vasos sanguíneos para asegurar el suministro adecuado de oxígeno y nutrientes que permitan el desarrollo del tumor.

Diferentes investigaciones han descifrado que la ausencia de adecuada vasculatura conduce al tumor a presentar necrosis o apoptosis. Estos antecedentes han sido de gran relevancia para el desarrollo y la investigación de terapias antiangiogénicas (Brem et al., 1976, Hanahan y Folkman, 1996). Las terapias contra el VEGF (principal factor pro-angiogénico) y sus receptores han sido validadas en pacientes con cáncer renal, observándose altas tasas de respuesta en estos pacientes (Rini, 2010). Sin embargo, los resultados clínicos con estos fármacos demuestran ganancias moderadas en el tiempo hasta la progresión, y escasos beneficios en la supervivencia global, a pesar del tratamiento a largo plazo, sugiriendo una resistencia al tratamiento antiangiogénico (Rini y Atkins, 2009).

La resistencia estos fármacos se ha visto asociada con: cambios de la cinética del medicamento, sobreexpresión de factores de crecimiento, variación genética del individuo, plasticidad celular y sobre todo el microambiente, el cual está en constante interacción con el tumor. Por ejemplo, procesos en donde la hipoxia llega a convertirse en un factor tolerante en el tratamiento, llegando a modificar sus características metabólicas o la regulación positiva de múltiples moléculas angiogénicas como VEGF y FGF, han sido descritos como mecanismos de resistencia a terapias antiangiogénicas (Jiménez-Valerio y Casanovas, 2016)

Durante años, en el Grupo Angiogénesis Tumoral de Instituto Catalán de Oncología – IDIBELL hemos estado interesados en el estudio de la resistencia a este tipo de fármacos que son empleados como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer renal metastásico. El estudio de los mecanismos de resistencia lo realizamos empleando un modelo murino de implantación ortotópica de biopsias de tumores renales y su posterior validación la realizamos en muestras de pacientes con cáncer renal (Moserle et al., 2014).

Recientemente, hemos descrito  un nuevo mecanismo de resistencia a antiangiogénicos en carcinomas de células renales que implica un patrón de simbiosis metabólica existente entre las células tumorales como respuesta adaptativa al tratamiento (Jiménez-Valerio et al., 2016).

El efecto de los fármacos antiangiogénicos da lugar a una disminución de la vasculatura tumoral provocando un patrón característico formado por dos áreas distribuidas heterogéneamente en toda la masa tumoral: el área hipóxica, formada por células tumorales que requieren adaptarse a la falta de oxígeno para poder sobrevivir, mediante el consumo de glucosa y la producción de ácido láctico para obtención de energía (Sonveaux et al., 2008); y el área normóxica, compuesta por un grupo de células que se encuentran cerca de la vasculatura tumoral y disponen de oxígeno y nutrientes para su crecimiento y proliferación. Estas últimas células utilizan el lactato y producen glucosa de forma aeróbica (Sonveaux et al., 2008), por lo que existe una relación de simbiosis entre las células de ambas áreas, ya que unas requieren el producto de la otra para poder sobrevivir. Este funcionamiento solidario es el causante de la resistencia al tratamiento con antiangiogénicos.

Immunohistofluorescencia representativa de la simbiosis metabólica del tumor renal ortotópico REN96 después del tratamiento con sunitinib (Rojo: expresión de MCT1 áreas normóxicas; Verde: expresión MCT4 áreas hipóxicas), contrarestrado con DAPI en azul (magnificación 20X). Imagen cortesía de Gabriela Fernández.

Immunohistofluorescencia representativa de la simbiosis metabólica del tumor renal ortotópico REN96 después del tratamiento con sunitinib (Rojo: expresión de MCT1 áreas normóxicas; Verde: expresión MCT4 áreas hipóxicas), contrarestrado con DAPI en azul (magnificación 20X). Imagen cortesía de Gabriela Jiménez Valerio.

Las adaptaciones metabólicas en los tumores nos proporcionan nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas, que pueden ser empleadas para evitar el desarrollo de la resistencia a tratamientos antiangiogénicos. Por ejemplo, gracias a su ubicación y tipo de señalización, las células en situación de hipoxia resultan más difíciles de utilizar como diana terapéutica. Por el contrario, las células normóxicas (cercanas a los vasos) presentan una señalización metabólica característica que las hace susceptibles a un grupo de fármacos, los inhibidores de la vía de mTOR, fármacos de uso habitual en múltiples cánceres. Nuestro estudio demuestra que si en el momento de la aparición de resistencia al tratamiento antiangiogénico cambiamos el tratamiento a la inhibición de la vía de mTOR, se logra evitar la simbiosis metabólica, provocando la destrucción de las células normóxicas y subsecuentemente causando la muerte de las células hipóxicas lo que lleva a la disminución del volumen tumoral.

Nuestro trabajo se encuentra reforzado por otros dos artículos en donde se describe la aparición de la simbiosis metabólica después del tratamiento con antiangiogénicos en dos modelos de experimentación animal. Estos estudios observan, al igual que nosotros, que la vía de mTOR está involucrada en la señalización de las células normóxicas y que su inhibición puede evadir la simbiosis metabólica (Allen et al., 2016, Pisarsky et al., 2016).

La importancia de nuestro estudio radica en haber podido validar los resultados obtenidos de la experimentación animal, en una serie de muestras de pacientes de cáncer renal, donde observamos el mecanismo de simbiosis metabólica en el cien por cien de los pacientes que presentan resistencia al tratamiento con antiangiogénicos, así como la evasión de la simbiosis metabólica en un paciente tratado con un inhibidor de la vía de mTOR. Esto demuestra el valor terapéutico y la posible aplicabilidad de la investigación, empleando fármacos aprobados para un nuevo enfoque terapéutico.

Esta novedosa estrategia puede ser utilizada en la práctica clínica a corto plazo. Sin embargo, determinar nuevos factores predictivos de respuesta o biomarcadores de resistencia a las terapias antiangiogénicas sería de gran aplicabilidad en pacientes que sufren cáncer renal, y que actualmente se están tratando con este tipo de terapias. Esta es una nueva línea de investigación en la que actualmente nos encontramos trabajando.

Fuente:

Jiménez-Valerio G, et al . Resistance to Antiangiogenic Therapies by Metabolic Symbiosis in Renal Cell Carcinoma PDX Models and Patients. Cell Rep. 2016 May 10;15(6):1134-1143. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2016.04.015

Referencias:

Allen E, et al. Metabolic Symbiosis Enables Adaptive Resistance to Anti-angiogenic Therapy that Is Dependent on mTOR Signaling. Cell Rep. 2016 May 10;15(6):1144-1160. doi: 10.1016/j.celrep.2016.04.029

Brem S, et al. Prolonged tumor dormancy by prevention of neovascularization in the vitreous. Cancer Res. 1976Aug;36(8):2807-12.

Hanahan D, Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis. Cell. 1996 Aug 9;86(3):353-64

Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011Mar 4;144(5):646-74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013.

Jiménez-Valerio G, Casanovas O. Antiangiogenic resistance: Novel angiogenesis axes uncovered by antiangiogenic therapies research. Curr Drug Targets. 2016 Feb 29.

Moserle L, et al. Antiangiogenic therapies: going beyond their limits. Cancer Discov. 2014 Jan;4(1):31-41. doi:10.1158/2159-8290.CD-13-0199.

Pisarsky L, et al. Targeting Metabolic Symbiosis to Overcome Resistance to Anti-angiogenic Therapy. Cell Rep. 2016 May 10;15(6):1161-1174. doi: 10.1016/j.celrep.2016.04.028.

Rini BI. New strategies in kidney cancer: therapeutic advances through understanding the molecular basis of response and resistance. Clin Cancer Res. 2010 Mar 1;16(5):1348-54. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-2273.

Rini BI, Atkins MB. Resistance to targeted therapy in renal-cell carcinoma. Lancet Oncol. 2009 Oct;10(10):992-1000. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70240-2.

Sonveaux P, et al. Targeting lactate-fueled respiration selectively kills hypoxic tumor cells in mice. J Clin Invest. 2008 Dec;118(12):3930-42. doi: 10.1172/JCI36843.

 

 

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