El complejo remodelador de la cromatina Chd4/NuRD controla la identidad del músculo estriado y su homeostasis metabólica

Pablo Gómez del Arco1,2 y Juan Miguel Redondo Moya1

1 Laboratorio de Regulación Génica y Remodelado Cardiovascular, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC), Madrid 28029, España.

2 Departamento de Biología Molecular, Universidad Autónoma de Madrid, Cantoblanco, Madrid 28049, España.

 

Figura 1. Imágenes de corazones control y deficiente en Chd4 (arriba) donde se observa la dilatación cardiaca. Abajo se muestran imágenes de cortes histológicos donde se ve la acumulación de fibrosis (en rojo) en el mutante (abajo).

Figura 1. Imágenes de corazones control y deficiente en Chd4 (arriba) donde se observa la dilatación cardiaca. Abajo se muestran imágenes de cortes histológicos donde se ve la acumulación de fibrosis (en rojo) en el mutante (abajo).

Tanto el corazón como el músculo esquelético son órganos contráctiles que soportan funciones fisiológicas vitales para nuestro organismo; el corazón mantiene la circulación sanguínea y el músculo esquelético es el responsable del movimiento corporal. Tanto el corazón como el músculo esquelético comparten una estructura miofibrilar contráctil muy similar llamada sarcómero, que es la responsable de la contracción de ambos músculos estriados y que, por ello, requiere un continuo suministro de energía por parte de la mitocondria. En ambos músculos estriados, aunque tienen diferente origen embrionario, la composición proteica del sarcómero es distinta por lo que las proteínas están codificadas por genes diferentes en cada tejido, dependiendo de los requerimientos contráctiles de cada uno de estos músculos. Cualquier fallo en la regulación de la expresión específica de tejido de estas proteínas del sarcómero tiene graves consecuencias que, en algunos casos, puede llegar a causar la muerte o la incapacidad del paciente afectado.

Los mecanismos transcripcionales que regulan positivamente la expresión de las proteínas contráctiles cardiacas o del músculo esquelético se conocen desde hace tiempo, pero hasta la fecha no se habían estudiado los mecanismos moleculares que mantienen apagados los genes cuya expresión no corresponde en cada uno de estos tejidos.

En el estudio publicado en el último número de la revista Cell Metabolism, hemos desentrañado a nivel epigenético los mecanismos moleculares de la identidad de los músculos estriados, investigando la función de un complejo remodelador de la cromatina llamado NuRD en ambos tipos musculares.

Para ello, eliminamos de forma condicional con el sistema LoxP/cre, el gen que codifica para la proteína remodeladora de la cromatina Chd4, que es el componente principal del complejo NuRD, tanto en el corazón como en el músculo esquelético. En estos experimentos comprobamos que la presencia de Chd4/NuRD era fundamental para mantener la homeostasis y la identidad de los tejidos musculares estriados del corazón y del músculo esquelético. Por un lado, la eliminación del gen Chd4 en tejido cardiaco de ratones dio lugar a la expresión aberrante de las proteínas contráctiles del músculo esquelético. Esto tuvo consecuencias letales, ya que los animales deficientes sucumbían debido a miocardiopatías severas acompañadas por fibrosis, arritmias malignas y dilatación auricular, lo que causó su muerte súbita (Fig. 1). De forma recíproca, la eliminación de Chd4 en el músculo esquelético, condujo a la expresión de proteínas contráctiles específicas del músculo cardiaco en los músculos de las extremidades, lo que origina problemas similares a los observados en algunas miopatías humanas, tales como la dermatomiositis, con un fuerte infiltrado inflamatorio, la degeneración de las fibras musculares e intento continuo de regeneración (Fig. 2). Esta regulación epigenética fue directa, ya que encontramos que Chd4/NuRD reprime los genes sarcoméricos opuestos por unión directa a los promotores de dichos genes. Además, la deleción de Chd4 en los músculos estriados también produjo la desregulación de genes mitocondriales en ambos tejidos, aunque más pronunciada en el músculo esquelético. En este caso Chd4/NuRD, en lugar de reprimir los genes mitocondriales, los activa transcripcionalmente. Por tanto, los músculos deficientes en Chd4 expresaron menos tránscritos mitocondriales, y las mitocondrias producidas producían de forma deficiente ATP, con respecto a los músculos estriados salvajes. Esto produjo un déficit metabólico, que muy probablemente contribuye al fenotipo observado.

Figura 2. Imágenes de cortes de músculo esquelético control y deficiente en Chd4. Las flechas indican fibras en regeneración, con el núcleo central. También se observa infiltrado inflamatorio como en el caso de las miopatías inflamatorias idiopáticas.

Figura 2. Imágenes de cortes de músculo esquelético control y deficiente en Chd4. Las flechas indican fibras en regeneración, con el núcleo central. También se observa infiltrado inflamatorio como en el caso de las miopatías inflamatorias idiopáticas.

Por todo lo expuesto, Chd4/NuRD se comporta en músculo estriado como una “llave molecular” que cierra en el corazón la expresión del programa esquelético y en músculo esquelético la del programa cardiaco. La falta de esta proteína induce un músculo estriado “híbrido” que expresaría ambos tipos de proteínas contráctiles, lo que podría explicar el fenotipo de algunas miocardiopatías dilatadas o miopatías aún poco caracterizadas.

Las conclusiones de este trabajo, realizado por los autores de este artículo, en colaboración con investigadores de otros centros, como la Universidad Pompeu Fabra de Barcelona, el Hospital General de Massachusetts o el Max Planck alemán, abre nuevos horizontes, hasta ahora desconocidos, para el estudio de la fisiología del músculo estriado, ya que desentraña los mecanismos moleculares que controlan la identidad estructural de los tejidos cardiaco y esquelético, y arrojan luz para posibles intervenciones futuras en algunas enfermedades cardiacas o miopatías de difícil etiología.

Referencia: Gómez-Del Arco P, et al. The Chromatin Remodeling Complex Chd4/NuRD Controls Striated Muscle Identity and Metabolic Homeostasis. Cell Metab. 2016 May 10;23(5):881-92. doi: 10.1016/j.cmet.2016.04.008.

Fuente: Cell Metabolism: Descubren los mecanismos moleculares que aseguran la estructura contráctil del corazón. https://www.cnic.es/es/noticias/cell-metabolism-descubren-mecanismos-moleculares-que-aseguran-estructura-contractil-corazon

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