Alteraciones en los receptores neuronales de adenosina inducen cambios cognitivos y síntomas psicóticos relacionados con la esquizofrenia en un modelo animal

Maria Moscoso-Castro1, Irene Gracia-Rubio1, Francisco Ciruela2,3, Olga Valverde1,4

1Grupo Neurobiología del comportamiento (GReNeC), Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud, Universidad Pompeu Fabra, España

2Unidad de Farmacología, Departamento de Patología y Terapéutica Experimental, Facultad de Medicina, IDIBELL-Universidad de Barcelona, Barcelona, España

3Departamento de Bioquímica y Microbiología, Facultat de ciencias, Universidad de Gante, Gante, Bélgica

4Programa de investigación de Neurociencias, Instituto Mar de Investigaciones Médicas (IMIM), Barcelona, España

 

Imagen: Maggie Bartlett,  (National Institute of Human Genome Research, https://www.genome.gov/dmd/).

Un estudio revela que la alteración de los receptores de adenosina provoca cambios cognitivos y síntomas relacionados con la esquizofrenia en un modelo en ratón. Imagen: Maggie Bartlett, (National Institute of Human Genome Research, https://www.genome.gov/dmd/).

La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico crónico, grave y debilitante con un origen en el desarrollo neurológico sobre el que influyen factores genéticos y ambientales. Las características clínicas de la enfermedad incluyen i) síntomas positivos tales como alucinaciones, delirios o trastornos del movimiento, ii) síntomas negativos caracterizados por un retraimiento social, anhedonia o falta de experimentar placer y un embotamiento emocional, y iii) una disfunción cognitiva, que incluye alteraciones en la capacidad de atención, trastornos del pensamiento y un deterioro generalizado de la memoria y el aprendizaje. Actualmente, la enfermedad afecta a más de 21 millones de personas en el mundo, y hasta el momento actual no existen aproximaciones farmacológicas capaces de tratar todos los síntomas de la enfermedad. En particular, resulta necesario el desarrollo de nuevos medicamentos que mejoren los síntomas negativos y la disfunción cognitiva. Por lo tanto, la identificación de nuevas dianas farmacológicas resulta de un gran interés clínico. Por ello, el Grupo de Investigación de Neurobiología del Comportamiento (GReNeC) de la Universidad Pompeu Fabra ha querido profundizar en las causas de la esquizofrenia mediante un estudio en el que se ha utilizado un modelo experimental en el animal para determinar algunos de los factores que pueden incidir en el origen de los diversos síntomas que caracterizan esta enfermedad. Los resultados de la investigación han sido recientemente publicados en la revista European Neuropsychopharmacology.

Estructura molecular del receptor de adenosina. Imagen: Protein Data Base- 4XOI, visualizada con QuteMol (http://qutemol.sourceforge.net).

Estructura molecular del receptor de adenosina. Imagen: Protein Data Base- 4XOI, visualizada con QuteMol (http://qutemol.sourceforge.net).

El compuesto endógeno que actúa sobre el receptor A2A, es el nucleósido adenosina, compuesto con capacidad para modular dos de los sistemas de neurotransmisión más afectados en la esquizofrenia, el sistema de dopamina y de glutamato y por lo tanto los receptores A2A resulta una diana de gran interés en este contexto. Además, los receptores A2A de adenosina se expresan en regiones del cerebro implicadas en el control de respuestas emocionales y procesos cognitivos, incluyendo el estriado, hipocampo y la corteza prefrontal. De acuerdo con nuestra hipótesis, algunos estudios han mostrado una menor densidad de estos receptores de adenosina A2A en pacientes con esquizofrenia, y el tratamiento adyuvante con antagonistas de adenosina ha mostrado eficacia en el tratamiento de los síntomas positivos de la enfermedad, así como en casos de pacientes resistentes al tratamiento con antipsicóticos. Así, el objetivo del estudio publicado ha sido la utilización de animales transgénicos con una inactivación completa y específica del receptor A2A de adenosina para profundizar en las bases neurobiológicas de la enfermedad.

Los resultados obtenidos han demostrado que la inactivación del receptor A2A de adenosina induce cambios en los tres grandes dominios de síntomas de la enfermedad. En concreto, hemos demostrado que la ausencia del receptor A2A produce un deterioro general en la filtración de estímulos sensoriales, déficits en la coordinación de movimientos, pobreza de la interacción social de estos animales, así como en una capacidad de aprendizaje disminuida. Dichos cambios comportamentales se acompañan además de cambios neuroanatómicos y bioquímicos. En concreto, se observó una dilatación de los ventrículos laterales, uno de los cambios macroscópicos mejor descritos en la esquizofrenia y que se relaciona con la presencia de síntomas negativos. También se observó una disminución de los niveles del factor neurotrófico BNDF en el hipocampo, un factor implicado en los procesos cognitivos y de plasticidad sináptica. Por lo tanto, los resultados obtenidos confirman el papel de la adenosina en la etiopatogenia de la esquizofrenia y permiten proponer a los animales deficientes en el receptor de adenosina A2A como un nuevo modelo animal de la enfermedad.

Referencia: Moscoso-Castro M, et al. Genetic blockade of adenosine A(2A) receptors induces cognitive impairments and anatomical changes related to psychotic symptoms in mice. Eur Neuropsychopharmacol. 2016 Apr 28. doi: 10.1016/j.euroneuro.2016.04.003.

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