La función de las células madre y la respuesta al estrés, controladas por la síntesis de proteínas

Sandra Blanco

Wellcome Trust – MRC Cambridge Stem Cell Institute – University of Cambridge en Cambridge (Reino Unido)

 

La revista Nature acaba de publicar un estudio, con la investigadora española Sandra Blanco como primera autora, donde se identifica la regulación de la metilación de ARN, como posible diana terapéutica de cáncer para eliminar específicamente células madre de cáncer.

Los tratamientos convencionales de cáncer suelen fallar porque no están dirigidos para eliminar específicamente células madre o regeneradoras del cáncer. Al no eliminarse este tipo de células se producen recaídas, es decir el cáncer vuelve a aparecer y este nuevo tumor es resistente a cualquier tratamiento habitual. Por lo tanto es necesario diseñar terapias que específicamente eliminen las células que regeneran el tumor.

Con el fin de encontrar potenciales terapias que eliminen este tipo de células madre, el grupo liderado por Michaela Frye en el Wellcome Trust CentreMRC Stem Cell Institute de la Universidad de Cambridge (Reino Unido), en el que trabaja la investigadora Sandra Blanco, comenzó este estudio buscando cuáles son las propiedades moleculares que hacen a estas células únicas y que las diferencian de las células de tejidos sanos.

Sorprendentemente, los investigadores identificaron dos propiedades moleculares exclusivas de las células madre de cáncer de piel que se desconocían por completo. Estas células se caracterizan por tener una regulación de la maquinaria de síntesis de proteínas exclusiva y dependiente de la metilación del ARN. Precisamente estas vías de regulación son también cruciales para la regulación de las respuestas a estrés. La exclusividad de este estudio radica en que hasta ahora se desconocía por completo las funciones de la metilación de ARN y el papel que juega en la exclusiva regulación de la maquinaria de síntesis de proteína.

Sección de un tumor de piel en ratón. Las células que regeneran el tumor o las células madre están teñidas en verde, en rojo se ven las células más diferenciadas del tumor. Y en azúl están teñidos todos los nucleos celulares. Imagen cortesía de Sandra Blanco, Universidad de Cambridge.

Sección de un tumor de piel en ratón. Las células que regeneran el tumor o las células madre están teñidas en verde, en rojo se ven las células más diferenciadas del tumor. Y en azúl están teñidos todos los nucleos celulares. Imagen cortesía de Sandra Blanco, Universidad de Cambridge.

Hasta ahora se pensaba que las células tumorales requerían una alta síntesis de proteínas para mantener el crecimiento del tumor. Sin embargo, este estudio muestra que, aunque la mayoría de las células del tumor sí tienen unos niveles altos de síntesis de proteínas, los niveles de síntesis de proteínas de las células regeneradoras del cáncer son muy bajos, y es precisamente esta propiedad las que les permite mantener su capacidad regeneradora.El estudio demuestra además que esta propiedad está regulada mediante los niveles de metilación de ARN. Aunque se sabía desde hace cinco décadas la existencia de más de un centenar de modificaciones de ARN, hasta ahora se desconocía cuál era la función de la metilación de ARN en células de mamíferos.

En este estudio se ha demostrado por primera vez la importancia de las modificaciones de ARN en enfermedades humanas. En concreto se ha demostrado que la metilación de la citosina-5 (ó m5C) des ARN de transferencia por la metilasa NSUN2, es uno de los motores moleculares que regula la maquinaria de síntesis de proteína en las células madre.  En estas células, la metilación de ARN de transferencia o ARNt regula el procesamiento de éstos en pequeños fragmentos de ARN. Estos pequeños fragmentos de ARN tienen como función molecular inhibir la maquinaria convencional de síntesis de proteínas, reduciendo así los niveles de síntesis de proteínas global en las células madre.

Curiosamente, este mismo mecanismo de represión de síntesis de proteínas global, permite o favorece, mediante mecanismos no convencionales, la síntesis de proteínas que son esenciales en el mantenimiento de las propiedades de auto-regeneración de las células madre. Pero curiosamente también son cruciales para las respuestas a estrés celular.

Para validar el estudio, los investigadores usaron ratones manipulados genéticamente que son ¨knock-out¨ para la metilasa de citosina-5 de ANRt NSUN2 y a los que se les indujo la formación de tumores de piel. En los tumores de estos ratones, la metilación m5C de ARNt y la síntesis de proteínas es defectuosa en las células madre. Estas células sintetizan más proteínas que son esenciales para la auto-regeneración, sin embargo también sintetizan más proteínas para las respuestas a estrés celular. Curiosamente esto hace que las células deficientes en NSUN2 sean más sensibles a agentes citotóxicos como los usados habitualmente en tratamientos anti-tumorales convencionales.

Finalmente, los investigadores proponen la combinación de agentes anti-tumorales convencionales junto con inhibidores moleculares de metilasas de ARNt, que permitan manipular la maquinaria de síntesis de proteínas para exclusivamente eliminar las células madre del tumor.

Este estudio demuestra por primera vez la función molecular desconocida hasta ahora de la metilación de ARN en humanos y en ratón, y además identifica por primera vez propiedades exclusivas de células madre de cáncer, entre ellas la baja síntesis de proteínas y la activación de síntesis de proteínas específicas que mantienen sus propiedades y que les permiten combatir procesos de estrés celular, todo ello regulado mediante la metilación de ARN.

La identificación de estas propiedades tan exclusivas de células madre, y la regulación molecular de su maquinaria de síntesis de proteína a través de la metilación de ARN, nos ha permitido eliminar específicamente las células que regeneran el tumor. Y ahora proponemos el uso combinado de terapias convencionales anti-tumorales con inhibidores de metilación de ARN que permitan la eliminación de las células que regeneran el tumor y que son responsables de las recaídas y de las resistencias.

Referencia:

Blanco S, et al. Stem cell function and stress response are controlled by protein synthesis. Nature. 2016 Jun 15;534(7607):335-40. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nature18282

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