Causas y consecuencias de los defectos de metilación en múltiples loci asociados a la impronta genética

 

Marta Sanchez-Delgado*

*Grupo de impronta genética y cáncer, Programa de Epigenética y Biología del Cáncer (PEBC) – Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), L’Hospitalet de Llobregat, 08908 Barcelona.

La impronta genética es un mecanismo epigenético que regula la expresión de un determinado número de genes mediante regiones diferencialmente metiladas. Como el resto del genoma, cada individuo tiene dos copias de estas regiones (loci), una de origen materno, y la otra de origen paterno, pero en este caso, únicamente una de las dos se expresa (en el ejemplo de la figura 1, la copia paterna del gen), mientras que la otra se encuentra silenciada y asociada a metilación del ADN – adición de un grupo metilo a la citosina del dinucleótido CpG – (en la figura 1, la copia materna). Cada loci regulado por impronta genética se encuentra asociado al menos a una región diferencialmente metilada establecida en los gametos, que se mantiene y resiste a la reprogramación epigenética producida durante el desarrollo embrionario (Figura 2).

Figura 1. Regulación por impronta genética. Las lineas negras representan hebras de ADN; las redondas negras son citosinas metiladas; las blancas, citosinas no metiladas; el rectángulo rojo claro, la copia del gen no expresada (origen materno) y el rectángulo azul junto con una flecha, la copia del gen expresada (origen paterno). Imagen cortesía de Marta Sánchez.

Figura 1. Regulación por impronta genética. Las lineas negras representan hebras de ADN; las redondas negras son citosinas metiladas; las blancas, citosinas no metiladas; el rectángulo rojo claro, la copia del gen no expresada (origen materno) y el rectángulo azul junto con una flecha, la copia del gen expresada (origen paterno). Imagen cortesía de Marta Sánchez.

Aunque las regiones diferencialmente metiladas representen una pequeña parte de la metilación total del ADN, su adquisición o protección defectuosa está asociada al desarrollo de enfermedades de la impronta. Algunos estudios muestran una mayor incidencia de estos trastornos en niños nacidos mediante Técnicas de Reproducción Asistida (TRA). De todos modos, esta posible asociación no tiene por qué ser debida a los procesos de manipulación llevada a cabo en las TRA, es posible que los defectos epigenéticos puedan hallarse de manera intrínseca en los gametos de los pacientes con problemas de fertilidad que optan por tener descendencia mediante estas técnicas.

Se han descrito 8 síndromes asociados a este tipo de defectos que generalmente se caracterizan por la expresión aberrante de uno o varios genes localizados en la misma región cromosómica (tabla 1). Este defecto se puede producir por varios mecanismos como mutaciones puntuales en el gen o su región reguladora, duplicaciones o deleciones de la región, disomías uniparentales (en las cuales las dos copias del cromosoma al que pertenece la región afectada provienen de un mismo progenitor) o bien, por defectos epigenéticos en la región diferencialmente metilada asociada. Sin embargo, existen casos descritos en los cuales se encuentra afectada la metilación de más de una región regulada por impronta genética. Por ello, para poder identificar las posibles causas de estos defectos en múltiples loci, se han buscado en diferentes pacientes con estas características, posibles mutaciones genéticas en los principales factores que protegen, mantienen o establecen la metilación asociada a impronta genética (Figura 2).

Figura 2. El ciclo vital de la metilación asociada a la impronta genética en ratón. Representación de sus principales fases y los factores que intervienen en cada una de ellas en el modelo mas estudiado: el ratón. : Reimpreso de Trends in Genetics, 32, Marta Sanchez-Delgado, Andrea Riccio, Thomas Eggermann, Eamonn R. Maher, Pablo Lapunzina, Deborah Mackay, David Monk. Causes and Consequences of Multi-Locus Imprinting Disturbances in Humans, 12, Copyright 2016, con el permiso de Elsevier. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168952516300312.

Figura 2. El ciclo vital de la metilación asociada a la impronta genética en ratón. Representación de sus principales fases y los factores que intervienen en cada una de ellas en el modelo mas estudiado: el ratón. : Reimpreso de Trends in Genetics, 32, Marta Sanchez-Delgado, Andrea Riccio, Thomas Eggermann, Eamonn R. Maher, Pablo Lapunzina, Deborah Mackay, David Monk. Causes and Consequences of Multi-Locus Imprinting Disturbances in Humans, 12, Copyright 2016, con el permiso de Elsevier. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168952516300312.

El caso más estudiado de defectos en múltiples loci lo encontramos en pacientes de Diabetes Neonatal Transitoria (DNT). Este trastorno del metabolismo se encuentra asociado a la perdida de regulación por impronta genética en el dominio PLAGL1. Sin embargo, en el 50% de los pacientes dónde la causa son defectos epigenéticos, también tiene metilación aberrante en otras regiones reguladas por impronta genética y en muchos de ellos se han descrito mutaciones en el gen ZFP57, que codifica para la síntesis de una proteína clave en la protección y mantenimiento de las regiones diferencialmente metiladas durante el desarrollo embrionario. Debido a estas características, no es de extrañar que por lo general, los pacientes con DNT asociados a mutación en ZFP57 tengan defectos menos severos, puesto que éste no se ha producido en la adquisición de metilación, sino que ha ocurrido más adelante en el desarrollo embrionario y por lo tanto, no todas las células del paciente se verán afectadas.

Tabla 1: Enfermedades de impronta – defectos en múltiples loci.

Tabla 1: Enfermedades de impronta – defectos en múltiples loci.

Existe un caso severo de defectos en múltiples loci dónde todas las regiones de metilación materna asociadas a la impronta genética se ven afectadas: las molas hidatiformes recurrentes. Las molas hidatiformes completas son embarazos aberrantes caracterizados por el crecimiento excesivo de tejido placentario sin feto, que si no es detectado a tiempo, puede derivar en cáncer. Por lo general, suelen ser esporádicas y originadas por la fusión de dos espermatozoides en un ovocito sin núcleo, pero existe una forma recurrente originada por una fertilización normal donde contribuye un espermatozoide y un ovocito. La mayoría de las mujeres con estas formas de molas recurrentes tienen mutadas las dos copias del gen NLRP7, sugiriendo que codifica para una proteína clave en la adquisición o protección de la metilación materna asociada a la impronta genética. Aunque todavía no se ha descrito el papel de los genes NLRP en éste mecanismo epigenético, cada vez existen más evidencias de su importancia: en 2009 se describió un caso de síndrome de Beckwith-Wiedemann asociado a una mutación en NLRP2 y recientemente se han descrito 5 casos de defectos en múltiples loci asociados a mutaciones en NLRP5.

En definitiva, hasta la fecha se han descrito cinco mutaciones causantes de defectos de metilación en multiples loci (ZFP57, NLRP2, NLRP5 y los casos mas severos asociados a NLRP7), indicando que estos factores son clave para el establecimiento, protección o mantenimiento de la metilación asociada a la impronta genética.

Referencias:

Sanchez-Delgado M, et al. Causes and Consequences of Multi-Locus Imprinting Disturbances in Humans, Trends in Genet. 2016 May 24; pii: S0168-9525(16)30031-2. doi: 10.1016/j.tig.2016.05.001.

Sanchez-Delgado M, et al. “Causas y consecuencias de los defectos de metilación en múltiples loci en trastornos asociados a la impronta genómica”. En: Guiomar Pérez de Nanclares, Pablo Lapunzina (eds.) Enfermedades de impronta – Guías de buena práctica clínica. Primera edición. 2016. pp. 223-256. ISBN: 978-84-608-2142-7.

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