Nuevo papel de Mitofusina 2 en el envejecimiento muscular y la sarcopenia

 

David Sebastián y Antonio Zorzano

Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), Barcelona, España; Departamento de Bioquímica y Biomedicina Molecular, Facultad de Biologia, Universidad de Barcelona, Barcelona, España; Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España

 

Una de las alteraciones que más afecta a la calidad de vida de las personas mayores es la atrofia muscular inducida por la edad con la consiguiente pérdida de fuerza, conocida como sarcopenia. Hacia los 55 años, las personas comienzan a disminuir su masa muscular, hasta edades avanzadas, cuando la pérdida es ya más crítica. Sin embargo, se desconoce cómo se llega a la sarcopenia ni cómo tratarla.

En un nuevo estudio, llevado a cabo en el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), la Universidad de Barcelona (UB) y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), hemos descubierto  que la proteína Mitofusina 2 (Mfn2) es necesaria para mantener unos músculos sanos durante el envejecimiento en ratón (Sebastián et al., 2016). En el artículo científico, proponemos que esta proteína podría ser una diana terapéutica válida para el tratamiento de la sarcopenia en gente mayor.

Mfn2 es una proteína mitocondrial que interviene en el buen funcionamiento de la dinámica de las mitocondrias dentro de las células, y tiene a la vez funciones relacionadas con la autofagia, un proceso crucial para la eliminación de mitocondrias dañadas. Previamente, habíamos establecido un papel fundamental de esta proteína en el control de la homeostasis de glucosa y la sensibilidad a la insulina en ratones (Sebastián, 2012). Así pues, la falta de Mfn2 predispone a los ratones a sufrir intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina, los cuales constituyen estados previos a la diabetes de tipo 2. Además de este papel metabólico, estudios recientes han demostrado que Mfn2 también está involucrada en autofagia y el control de la calidad de las mitocondrias (Zhao, 2012; Muñoz, 2013; Chen, 2013).

En este nuevo estudio, hemos observado que los ratones durante el envejecimiento y de forma natural, van perdiendo específicamente expresión de Mfn2 en los músculos. Además, hemos demostrado que la baja actividad de esta proteína en ratones de 24 meses (equivalentes a una persona de 80 años) está directamente relacionada con la atrofia muscular y la sarcopenia que presentan. Para confirmar la implicación de la proteína en el proceso de envejecimiento, hemos generado ratones deficientes en Mfn2. Estos ratones presentan un empeoramiento de las alteraciones metabólicas asociadas a la edad (intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina y menor consumo de oxígeno) y atrofia muscular a edades tempranas (6 meses), que conlleva con el tiempo al desarrollo de sarcopenia y debilidad muscular. Específicamente, los ratones deficientes en Mfn2 presentan una menor capacidad física, así como una función y fuerza muscular disminuidas. La evaluación de las propiedades mecánicas musculares ex vivo, determinó que estos ratones presentaban un empeoramiento de las alteraciones típicas de la edad, como la reducción de la fuerza tetánica máxima, y un incremento de los tiempos de relajación y contracción musculares. Por lo tanto,  la eliminación de la proteína en el músculo de ratones de 6 meses (equivalentes a una persona de 30 años) acelera el envejecimiento, reproduciendo prematuramente las condiciones de la musculatura de ratones viejos.

A nivel molecular, hemos descrito que la disminución de Mfn2 durante el envejecimiento provoca una reducción de la autofagia y mitofagia, y esto contribuye a que el sistema de reciclaje de mitocondrias no funcione correctamente y en consecuencia se acumulen mitocondrias en mal estado en las células musculares. Estas mitocondrias presentan un déficit en su capacidad respiratoria y contribuyen a un menor metabolismo oxidativo y un incremento del estrés oxidativo. Los ratones deficientes en Mfn2 ya presentan estas alteraciones a edades tempranas, que se potencian a edades más avanzadas. En definitiva, proponemos que todas estas alteraciones provocadas por la disminución de Mfn2 podrían explicar las alteraciones metabólicas y musculares asociadas al envejecimiento.

Aspecto de una mitocondria de músculo de ratones jóvenes control (izquierda) y de una mitocondria de músculo de ratones deficientes en Mfn2 (derecha). Imágenes cortesía de David Sebastián y Antonio Zorzano.

Aspecto de una mitocondria de músculo de ratones jóvenes control (izquierda) y de una mitocondria de músculo de ratones deficientes en Mfn2 (derecha). Imágenes cortesía de David Sebastián y Antonio Zorzano.

Además, gracias a este estudio, también hemos identificado y descrito un sistema adaptativo de rescate de la autofagia. Así, el incremento del estrés oxidativo asociado a la acumulación de mitocondrias dañadas, sirve de señal para la estabilización del factor de transcripción HIF1α, que activa la expresión de la proteína BNIP3. Esta proteína está involucrada en mitofagia, o degradación específica de mitocondrias mediante autofagia. Así pues, esta podría ser una vía alternativa a Mfn2 para aumentar la autofagia en el músculo esquelético y mantener un sistema de mitocondrias en mejores condiciones. Hemos demostrado además, que la inhibición de esta vía alternativa compensatoria, conduce a una mayor acumulación de mitocondrias dañadas y disfuncionales y a una mayor atrofia muscular.

En resumen, nuestro trabajo revela una nueva función de la proteína Mfn2 en el control de las propiedades óptimas del músculo esquelético mediante el mantenimiento de la calidad y funcionalidad de las mitocondrias. La represión de esta proteína de forma natural durante el envejecimiento causa una reducción en la degradación autofágica de las mitocondrias y por lo tanto un aumento de mitocondrias dañadas. Esto contribuye a la disfunción muscular y sarcopenia. En definitiva, proponemos que Mfn2 podría constituir una posible diana terapéutica para combatir las alteraciones asociadas a la edad del músculo esquelético y la sarcopenia.

Referencia:

Sebastián D, et al. Mfn2 deficiency links age-related sarcopenia and impaired autophagy to activation of an adaptive mitophagy pathway. EMBO J. 2016 Jun 22. Doi: 10.15252/embj.201593084 .

Bibliografía:

Sebastián D, et al. Mitofusin 2 (Mfn2) links mitochondrial and endoplasmic reticulum function with insulin signaling and is essential for normal glucose homeostasis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Apr 3;109(14):5523-8. Doi: 10.1073/pnas.1108220109

Zhao T, et al. Central role of mitofusin 2 in autophagosome-lysosome fusion in cardiomyocytes. J Biol Chem. 2012 Jul 6;287(28):23615-25. Doi: 10.1074/jbc.M112.379164

Muñoz JP, et al. Mfn2 modulates the UPR and mitochondrial function via repression of PERK. EMBO J. 2013 Aug 28;32(17):2348-61. Doi: 10.1038/emboj.2013.168

Chen Y, et al., PINK1-phosphorylated mitofusin 2 is a Parkin receptor for culling damaged mitochondria. Science. 2013 Apr 26;340(6131):471-5. doi: 10.1126/science.1231031

Fuente:

La falta de una única proteína acelera el envejecimiento muscular en ratones. http://www.irbbarcelona.org/es/news/la-falta-de-una-unica-proteina-acelera-el-envejecimiento-muscular-en-ratones

 

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