Variantes genéticas en el receptor de la dopamina mejoran la respuesta al tratamiento del Párkinson

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Estructura molecular de la rasagilina, fármaco utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Estructura molecular de la rasagilina, fármaco utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Un estudio farmacogenético dirigido por la Universidad de Lancaster acaba de revelar que ciertas variantes genéticas en el receptor de la dopamina mejoran la respuesta al tratamiento con rasagilina en la enfermedad de Parkinson.

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la pérdida progresiva de neuronas dopaminergicas en el cerebro medio. Esto lleva a una carencia en la señalización mediada por el neurotransmisor dopamina y en última instancia, a la aparición de los  síntomas motores y no motores que se observan en los pacientes. En la actualidad, existen diferentes tratamientos que mejoran la función de las neuronas dopaminérgicas. Usualmente, la respuesta a estas terapias es positiva al poco tiempo de iniciar el tratamiento, pero con el tiempo, los beneficios disminuyen y la enfermedad sigue su progreso degenerativo. El tipo de respuesta a los tratamientos dopaminérgicos varía entre los diferentes pacientes, lo que hace pensar que, al igual que en otros fármacos, determinados factores genéticos pueden influir en la eficacia de éstos fármacos.

En el trabajo, los investigadores evaluaron cómo polimorfismos en genes candidatos afectan a la respuesta a la rasagilina (inhibidor de la monoamina oxidasa B), fármaco común utilizado para tratar el Párkinson en sus inicios. “Ensayos clínicos previos muestran variabilidad en la respuesta clínica a la rasagilina,” indica Mario Masellis, primer autor del trabajo. “Nosotros pensamos que la variación genética podría contribuir a esta entre individuos.”

Para ello utilizaron datos clínicos del mayor ensayo clínico en evaluar la respuesta clínica a la rasagilina y los combinaron con información genética obtenida de los pacientes participantes. Los genes incluidos en el análisis codificaban para proteínas relacionadas con la farmacocinética y farmacodinámica de la rasagilina o habían sido asociados previamente al riesgo a desarrollar Párkinson.

Red de vasos sanguíneos y neuronas. Kim Hager, University of California, Los Angeles

El estudio ha identificado dos polimorfismos en el gen que codifica para el receptor de la dopamina relacionados con la respuestas clínica a la rasagilina. Kim Hager, University of California, Los Angeles

El equipo encontró dos polimorfismos, rs2283265 y rs1076560, en el gen DRD2 que dan lugar a un procesado alternativo del mensajero de receptor de la dopamina, asociados al pico de respuesta clínica a la rasagilina. Los resultados indican que aunque la mayor parte de los pacientes se benefician del tratamiento con rasigilina  independientemente del genotipo, los homocigotos para ciertos polimorfismos muestran una mejora mayor y más temprana. Esta  mejora observada en los síntomas de la enfermedad en aquellos pacientes con un genotipo favorable a la respuesta al fármaco es clínicamente relevante.

“Este tipo de análisis a gran escala que combina datos genéticos de más de 200 variantes con puntuaciones clínicas sobre aspectos motores nunca había sido hecha antes en relación al Parkinson,” comenta Masellis.

Aunque serán necesarios nuevos experimentos para determinar los mecanismos específicos por los que las variantes identificadas modulan la función del sistema dopaminérgico que conecta el cerebro medio con el estriado cerebral, los resultados del trabajo apuntan hacia una medicina personalizada para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. “La farmacogenética y, de forma más amplia, la medicina personalizada, son aproximaciones emocionantes para el tratamiento del Parkinson, con la intención de desarrollar en algún momento pruebas que puedan identificar a los respondedores, no respondedores y a aquellos en riesgo a desarrollar efectos adversos.”

“Ha sido emocionante ser capaz de examinar los datos de un ensayo clínico. Los estudios genéticos de respuesta a fármacos a menudo se basan únicamente en la memoria de la respuesta en lugar de en datos registrados de forma sistemática,” manifiesta Joanne Knight, investigadora de la Universidad de Lancaster, y directora del trabajo. “Estos resultados necesitan ser interpretados con cuidado y se necesita una replicación, como en cualquier estudio. Sin embargo, esperamos que este tipo de estudios animará a otras compañías a proporcionar acceso a los datos de ensayos clínicos a los investigadores.”

Referencia: Fyfe I. Parkinson disease: Dopamine receptor variants improve response to rasagiline in PD. Nat Rev Neurol. 2016 Jun 3. doi: 10.1038/nrneurol.2016.83.

Masellis M, et al. Dopamine D2 receptor gene variants and response to rasagiline in early Parkinson’s disease: a pharmacogenetic study. Brain. 2016 Jul;139(Pt 7):2050-62. doi: 10.1093/brain/aww109.

Fuente:  Genetic clue to how patients respond to treatment for Parkinson’s Disease. http://www.lancaster.ac.uk/news/articles/2016/genetic-clue-to-how-patients-respond-to-treatment-for-parkinsons-disease/

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