Un mecanismo epigenético implicado en el desarrollo de enfermedades autoinflamatorias

 

Damiana Álvarez-Errico, Roser Vento-Tormo & Esteban Ballestar

Chromatin and Disease Group, Cancer Epigenetics and Biology Programme (PEBC), Bellvitge Biomedical Research Institute (IDIBELL), 08908 L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Spain

Las enfermedades autoinflamatorias son un conjunto de síndromes poco frecuentes caracterizados por la presencia de episodios recurrentes de fiebre e inflamación sistémica, en ausencia de causas infecciosas o tumorales que expliquen dichos síntomas. Estas enfermedades se producen debido a una desregulación del control del proceso inflamatorio, y son el resultado de mutaciones en diferentes genes relacionados con la respuesta inmune innata y con la inflamación. De entre estas enfermedades, se pueden destacar los síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS, del inglés cryopyrin-associated periodic síndromes) y la fiebre mediterránea familar (FMF).

El equipo encontró que la desmetilación y activación de genes del inflamasoma estaba exacerbada sobretodo en pacientes de CAPS. Imagen: MedigenePress SL.

El equipo encontró que la desmetilación y activación de genes del inflamasoma estaba exacerbada sobretodo en pacientes de CAPS. Imagen: MedigenePress SL.

El CAPS comprende un grupo de tres enfermedades poco frecuentes que, en nivel creciente de severidad, incluyen el síndrome autoinflamatorio familiar por frío o FCAS (Familial Cold Autoinflamatory Syndrome), el síndrome de Muckle-Wells y la enfermedad inflamatoria sistémica de inicio neonatal o NOMID (Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease), o CINCA (Chronic Infantile Neurological Cutaneous Articular Syndrome). En todas ellas, los pacientes presentan mutaciones en el gen que codifica la criopirina, una proteína clave del inflamasoma, cuyo ensamblaje constituye el punto de inicio del procesamiento de IL-1b vía activación de caspasa-1. Por lo tanto, las mutaciones que afectan a este gen conducen a una activación exacerbada del inflamasoma, que provocan una producción en exceso de las citoquinas pro-inflamatorias IL-1b e IL-18 y una forma de muerte celular denominada piroptosis (de Jesús 2015).

La FMF está ocasionada por mutaciones en el gen MEFV, que codifica la pirina, también implicada en inflamación. La FMF se manifiesta en forma de episodios repetitivos de fiebre e inflamación que con frecuencia afecta el revestimiento del abdomen, el tórax o las articulaciones. Aunque la enfermedad es poco frecuente en conjunto, existe una frecuencia más elevada entre poblaciones de la cuenca mediterránea, donde deja de ser considerada una enfermedad rara.

A pesar de que la presencia de mutaciones es general, y constituye el único criterio diagnóstico, en enfermedades como CAPS o FMF, ni todos los pacientes que las presentan tienen las mismas características clínicas ni responden exactamente igual al tratamiento con fármacos. También existen pacientes sin mutaciones conocidas o con polimorfismos que presentan el mismo tiempo de presentación clínica y los mismos síntomas que pacientes con mutaciones de ganancia de función. Estas razones sugieren la existencia de mecanismos patogénicos adicionales a los puramente genéticos.

Un estudio coordinado por el Dr. Esteban Ballestar del Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), publicado en la revista Journal of Allergy and Clinical Immunology2, ha demostrado la existencia de alteraciones epigenéticas en CAPS, constituyendo la primera prueba de este tipo de mecanismos en el contexto de enfermedades autoinflamatorias.

En este estudio, se identificó la existencia de un control mediado por desmetilación activa de DNA en la activación de genes del inflamasoma durante el proceso de diferenciación a macrófagos y activación de monocitos, células clave en la inmunidad innata. Los cambios de metilación de DNA representan uno de los mecanismos fundamentales de regulación epigenética y proporcionan marcadores de gran potencial clínico, dada la facilidad de aislar y conservar el DNA de biopsias.

Los cambios de expresión observados en las células sanguíneas de las personas con percepción de soledad están mediados por la expansión selectiva de monocitos inmaduros. Imagen derivada de: Blausen.com staff. "Blausen gallery 2014". Wikiversity Journal of Medicine. DOI:10.15347/wjm/2014.010. ISSN 20018762. [CC BY 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0)].

Los investigadores han identifiado un mecanismo de control epigenético durante el proceso de diferenciación de macrófagos y activación de monocitos. En la imagen se representa un grupo de monocitos . Imagen derivada de: Blausen.com staff. “Blausen gallery 2014”. Wikiversity Journal of Medicine. DOI:10.15347/wjm/2014.010. ISSN 20018762. [CC BY 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0)].

En el estudio, las doctoras Roser Vento-Tormo y Damiana Álvarez-Errico, principales autoras del artículo, investigaron si dicho control epigenético estaba alterado en enfermedades donde el proceso inflamatorio está exacerbado y centraron el estudio en muestras de pacientes de CAPS y FMF, obtenidas a través de colaboración con clínicos del Hospital Clínic y el Hospital Vall d’Hebron de Barcelona y el Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona. Al analizar los procesos de desmetilación de DNA durante la activación de monocitos de CAPS y FMF, observaron que la desmetilación y activación de genes del inflamasoma estaba exacerbada sobretodo en pacientes de CAPS.

Una conclusión interesante del estudio fue la determinación de que el tratamiento de pacientes con anticuerpos anti-IL1b es capaz de revertir los cambios de metilación de los pacientes a los niveles observados en individuos sanos lo cual sugiere que los propios niveles de IL1b pueden participar en la desmetilación exacerbada en estos pacientes. Dada la buena respuesta de estos pacientes a la terapia con anti-IL1b (Anton 2015), la identificación de nuevos biomarcadores que permitan identificar aquellos pacientes sin mutaciones, o con mutaciones no descritas podría contribuir a ampliar el criterio de elegibilidad para dicha terapia con el consiguiente beneficio para los enfermos.

Los resultados de este estudio plantean varias cuestiones que deberán ser abordadas en estudios siguientes: ¿las alteraciones en la metilación del DNA de pacientes con CAPS se limitan a los genes del inflamasoma o existen más genes alterados? ¿Qué perfil de metilación tienen pacientes de CAPS o FMF que no tienen las mutaciones descritas? ¿Los perfiles de metilación pueden ayudar a determinar el pronóstico y la respuesta a tratamientos?

Algunas de estas respuestas se podrán responder en estudios poblacionales y de alcance genómico. Obviamente, la continuación de estos estudios es claves para comprender mejor los mecanismos que participan en la desregulación del proceso inflamatorio en estas enfermedades y para el tratamiento personalizado de los pacientes.

Referencia:

Vento-Tormo R, Álvarez-Errico D, et al. DNA demethylation of inflammasome-associated genes is enhanced in patients with cryopyrin-associated periodic syndromes. J Allergy Clin Immunol. 2016 Jul 6 . doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2016.05.016

Bibliografía:

Anton J, et al. Efficacy and safety of canakinumab in cryopyrin-associated periodic syndromes: results from a Spanish cohort. Clin Exp Rheumatol. 2015 Nov-Dec;33(6 Suppl 94):S67-71

de Jesus AA, et al. Molecular mechanisms in genetically defined autoinflammatory diseases: disorders of amplified danger signaling. Annu Rev Immunol. 2015;33:823-74. doi: 10.1146/annurev-immunol-032414-112227.

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1 Response

  1. Alonso Angel dice:

    Excelente trabajo. Lo mismo hemos hallado en la inmunoterapia de atópicos IgE dependientes.

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