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Mutaciones hereditarias en genes reparadores del ADN en cáncer de próstata avanzado

 

Joaquin Mateo

The Institute of Cancer Research, The Royal Marsden Hospital, Londres (Reino Unido)

 

cáncer de próstata avanzado. Muestra de tejido procedente de un cáncer de próstata. Imagen; Otis Brawley National Cancer Institute. NCI visuals. National Institute of Health, EEUU.

Muestra de tejido procedente de un cáncer de próstata. Imagen; Otis Brawley National Cancer Institute. NCI visuals. National Institute of Health, EEUU.

Un mejor conocimiento de las bases moleculares ha sido fundamental para el desarrollo de nuevas terapias dirigidas en múltiples tipos de cáncer. En los últimos años, varios estudios clínicos han permitido conocer mejor las bases genéticas del cáncer de próstata, abriendo la posibilidad de un desarrollo más racional de nuevos fármacos (Beltran et al, 2013; Grasso et al, 2012). Si bien 6 nuevos tratamientos han sido aprobados en la última década para el cáncer de próstata avanzado, ninguno de ellos se ha desarrollado de la mano de un biomarcador predictivo para seleccionar a los pacientes que van a responder al fármaco(Lorente et al, 2015).

El pasado año, el grupo de investigadores del Stand Up To Cancer – Prostate Cancer Foundation Dream Team presentamos un estudio en 150 pacientes con cáncer de próstata avanzado que se sometieron a biopsias de sus metástasis para hacer análisis del exoma completo (WES) (Robinson et al, 2015). En ese estudio, se identificaron alteraciones genéticas potencialmente atacables con fármacos en casi 9/10 muestras. Las más habituales, como era de esperar en cáncer de próstata, eran alteraciones del receptor de andrógeno, pero el estudio también confirmó los datos de anteriores series publicadas, identificando mutaciones o delaciones en genes reparadores del daño de ADN como BRCA2, BRCA1, ATM, PALB2 y otros en un 23% de muestras. Estas mutaciones son relevantes porque, tal como se ha visto con el desarrollo de inhibidores de PARP en cáncer de ovario y mama asociado a mutaciones de BRCA1/BRCA2, estos tumores responden selectivamente a tratamientos específicos. (Fong et al, 2009). Nuestro grupo y otros han reportado en el último año la actividad antitumoral de los inhibidores de PARP y quimioterapia con platino en cáncer de próstata avanzado asociado a estas alteraciones genéticas.  (Mateo et al 2015; Cheng et al 2015).

Uno de los hallazgos más relevantes del estudio fue que la mitad de estas mutaciones en genes reparadores del ADN tenían origen en la línea germinal del paciente. Tradicionalmente, la prevalencia de mutaciones germinales en BRCA1/2 en pacientes con cáncer de próstata se había establecido por debajo de 2%. No obstante, estos estudios se habían centrado en pacientes con enfermedad en estadios iniciales. El hecho de que estas mutaciones confieran un fenotipo más agresivo a estos tumores probablemente explique la mayor prevalencia entre pacientes con enfermedad avanzada. (Castro et al, 2013; Castro et al, 2015).

Imagen: Dcrjsr (Own work) [CC-BY-3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0)], via Wikimedia Commons

La identificación de portadores de mutaciones germinales en genes de reparación del ADN es útil para saber si los pacientes se pueden beneficiar de estrategias terapéuticas concretas. Imagen: Dcrjsr (Own work) [CC-BY-3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0)].

Para confirmar estos hallazgos, nuestro grupo, formado por centros en EE.UU. y Reino Unido, puso en marcha un estudio de secuenciación de ADN de línea germinal en pacientes con cáncer de próstata metastasico. (Pritchard et al, 2016). Muestras de un total de 692 pacientes estructuradas en 7 cohortes, según si se realizó secuenciación de exoma completo o secuenciación dirigida (targeted sequencing) a los genes de interés. En el artículo publicado, reportamos la prevalencia de mutaciones germinales en 20 genes relacionados con la reparación del DNA que se han asociado a un incremento de riesgo de cáncer de una manera autosómica dominante.

La secuenciación de exoma completo se realizó en la Universidad de Michigan, mientras que los grupos correspondientes al Royal Marsden Hospital (Londres, Reino Unido), Memorial Sloan Kettering Cancer Center (Nueva York, EE.UU.), Weill-Cornell Medical School (Nueva York, EE.UU.) y University of Washington-Fred Hutchinson Cancer Center (Seattle, EE.UU.) se analizaron a partir de targeted sequencing en cada centro. Todos los datos de secuenciación se analizaron de forma centralizada en la Universidad de Washington. De cara a decidir que variantes se consideraban patogénicas, se siguió el consenso de American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) y de la Association for Molecular Pathology (AMP) así como las guías de la International Agency for Research on Cancer (IARC). Se recogieron datos demográficos de los participantes, así como datos sobre su enfermedad y la historia de cáncer en familiares de los pacientes.

Un total de 82/694 pacientes presentaron 84 mutaciones germinales en 16 de los genes incluidos en el estudio. Los genes donde se encontraron las mutaciones de forma más frecuentemente fueron BRCA2 (n=37, 5.3%) ATM (n=11, 1.6%), CHEK2 (n=10, 1.4%), BRCA1 (n=6, 0.9%), RAD51D (n=3, 0.4%), and PALB2 (n=3, 0.4%). Las mutaciones descritas inducen una forma truncada de la proteína respectiva en 79/84 casos, mientas que los otros cinco casos son mutaciones puntuales no sinónimas que se han demostrado patogénicas con anterioridad. De los 82 casos con mutaciones germinales de interés, 61 pacientes proporcionaron también muestra de tumor para secuenciación. En 36/61 casos (59%), se detectó un segundo evento en el mismo gen en ADN somático, ya sea por otra mutación o por deleción. Variables demográficas como la edad al diagnóstico inicial o la raza no segregaban los casos con mutaciones, sugiriendo que la edad al diagnóstico no es necesariamente un criterio valido para seleccionar qué pacientes deberían ser testados para estas mutaciones.

En 77/82 (88%) casos con mutaciones y 537/610 (88%) casos sin mutaciones se consiguió recoger una historia familiar completa para casos de cáncer, a través de entrevistas con los pacientes que se realizaron antes de la secuenciación. La prevalencia de cáncer de próstata en un familiar de primer grado fue idéntica (22%) en los pacientes con o sin mutaciones germinales; no obstante, había más casos de cánceres de ovario, mama y páncreas, tradicionalmente asociados a mutaciones de BRCA1/BRCA2 en el grupo con mutaciones germinales (71% vs 50%, OR 2.4, 95%IC 1.4-4.3, P=0.001).

Por último, comparamos nuestros resultados con bases de datos de pacientes con cáncer de próstata localizado (en el estudio liderado por el grupo de TCGA) y en bases de datos públicas de individuos sin cáncer (ExAC). El análisis demostró que el riesgo de presentar mutaciones en el panel de 20 genes era significativamente superior en pacientes con enfermedad avanzada vs localizada de riesgo intermedio (OR=5.3; 95% CI 1.9-20.2; P<0.001) o localizada de riesgo alto (OR=2.2; 95% CI 1.3-4.0). Comparado con la población de individuos sin cáncer, el riesgo de presentar mutaciones germinales de genes reparadores del DNA en pacientes con cáncer de próstata avanzado era 5.1 veces mayor (p<0.001), y particularmente significativa para mutaciones en BRCA2 (OR 17.6 95% CI 12.5-24.0; P<0.001).

Este estudio es relevante ya que la identificación de portadores de mutaciones germinales de genes reparadores del ADN es por un lado, importante para el paciente, ya que hay ensayos clínicos en marcha para confirmar si estos pacientes se beneficiarían de estrategias terapéuticas individualizadas como inhibidores de PARP. Además, es importante para identificar familias con mayor riesgo de cáncer. El hallazgo de mutaciones germinales en pacientes con cáncer de próstata avanzados puede llevar al test en cadena de familiares y la consecuente identificación de portadores de estas mutaciones, que deberían ser seguidos por un equipo especializado en consejo genético y, cuando sea apropiado, poder participar en programas de cribado para diagnostico precoz de cáncer. Considerando la alta prevalencia de estas mutaciones en pacientes con cáncer de próstata avanzado, los autores del estudio consideramos que se debería considerar ofrecer secuenciación de ADN a todos los pacientes con cáncer de próstata metastásico, independientemente de su edad.

Referencia:

Pritchard CC, et al. Inherited DNA-Repair Gene Mutations in Men with Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2016 Jul 6. Doi: 10.1056/NEJMoa1603144

Bibliografía:

Beltran H, et al. Targeted next-generation sequencing of advanced prostate cancer identifies potential therapeutic targets and disease heterogeneity. Eur Urol. 2013 May;63(5):920-6. doi: 10.1016/j.eururo.2012.08.053.

Grasso CS, et al. The mutational landscape of lethal castration-resistant prostate cancer. Nature. 2012 Jul 12;487(7406):239-43. doi: 10.1038/nature11125.

Lorente D, et al. Sequencing of agents in castration-resistant prostate cancer. Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):e279-92. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70033-1.

Robinson D, et al. Integrative clinical genomics of advanced prostate cancer. Cell. 2015 May 21;161(5):1215-28. doi: 10.1016/j.cell.2015.05.001.

Fong PC, et al. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers. N Engl J Med. 2009 Jul 9;361(2):123-34. doi:10.1056/NEJMoa0900212

Mateo J, et al. DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2015 Oct 29;373(18):1697-708. doi: 10.1056/NEJMoa1506859.

Cheng HH, et al. Biallelic Inactivation of BRCA2 in Platinum-sensitive Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer. Eur Urol. 2016 Jun;69(6):992-5. doi:10.1016/j.eururo.2015.11.022.

Castro E, et al. Germline BRCA mutations are associated with higher risk of nodal involvement, distant metastasis, and poor survival outcomes in prostate cancer. J Clin Oncol. 2013 May 10;31(14):1748-57. doi: 10.1200/JCO.2012.43.1882.

Castro E, et al. Effect of BRCA Mutations on Metastatic Relapse and Cause-specific Survival After Radical Treatment for Localised Prostate Cancer. Eur Urol. 2015 Aug;68(2):186-93. doi: 10.1016/j.eururo.2014.10.022.

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